【文章內(nèi)容簡介】 20042005年，完成24表油菜甾醇內(nèi)酯和28高油菜甾醇內(nèi)酯的全合成技術(shù)小試改進工作；2006年，完成24表油菜甾醇內(nèi)酯和28高油菜甾醇內(nèi)酯的產(chǎn)業(yè)化設(shè)計與中試工作，達到年生產(chǎn)量30公斤規(guī)模，同時研究25甲基油菜甾醇內(nèi)酯的全合成小試技術(shù)；2007年，完善生產(chǎn)技術(shù)，爭取達到年產(chǎn)100公斤的水平。（八）申請單位、合作申請單位及主要人員的分工主要人員分工安排：課題負(fù)責(zé)人及主要研究人員分工安排序號姓名年齡學(xué)歷（學(xué)位）現(xiàn)專業(yè)技術(shù)職務(wù)投入本課題工作時間（月）在本課題中承擔(dān)的主要工作1張小兵35研究生（博士）副研究員25課題全面負(fù)責(zé)2趙加恩61本科高級工程師25工程技術(shù)設(shè)計3江民豐55本科高級工程師25分析測試研究4劉春鵑25本科（學(xué)士）助理研究員18合成技術(shù)研究5王錕22本科（學(xué)士）助理研究員20合成技術(shù)研究6周麗莉22本科（學(xué)士）助理研究員合成技術(shù)研究7彭終英40大專工程師25分析測試與質(zhì)量管理8劉長樂22大學(xué)?？茖嶒瀱T18合成技術(shù)研究9杜耀武55本科高級工程師18農(nóng)藥劑型研究10戈祖強34大專工程師20生測與田間實驗（九）組織及管理的運行機制本工程研究中心采用主任領(lǐng)導(dǎo)下的課題負(fù)責(zé)制，主任直接向總經(jīng)理匯報工作，下分兩個課題組，江民豐課題組負(fù)責(zé)產(chǎn)品小試技術(shù)開發(fā)，趙加恩課題組負(fù)責(zé)中試以及產(chǎn)業(yè)化的工程設(shè)計與技術(shù)指導(dǎo)。（十）相關(guān)依托工程（含技術(shù)）的落實情況工程技術(shù)中心租用了江西省輕工業(yè)研究所500M2實驗室，配備了較為先進的有機合成儀器和設(shè)備，包括無水無氧化學(xué)反應(yīng)系統(tǒng)、柱層析分離設(shè)備、農(nóng)藥制劑配方研究CAD系統(tǒng)和農(nóng)藥生物測試工作站，工程技術(shù)中心還和國內(nèi)外著名的科研院所高校建立了廣泛的合作關(guān)系。工程技術(shù)中心和質(zhì)檢中心都配備了國內(nèi)一流的分析測試設(shè)備，包括毛細(xì)管氣相色譜分析儀、液相色譜和水分分析儀等等。在分析測試方面，公司還和江西師范大學(xué)、南昌大學(xué)、江西省分析測試中心以及商檢中心建立了合作關(guān)系。進賢開發(fā)區(qū)廠區(qū)內(nèi)建有設(shè)備設(shè)施齊全的中試生產(chǎn)車間，車間有25500立升反應(yīng)（不銹鋼和搪瓷）釜10個，兩噸鍋爐一套，五萬大卡冷凍設(shè)備一套。（十一）有關(guān)本項目的國內(nèi)外知識產(chǎn)權(quán)狀況分析24表油菜甾醇內(nèi)酯和28高油菜甾醇內(nèi)酯是天然產(chǎn)物，所以這兩個化合物沒有化合物專利保護，但在合成技術(shù)方面既有專利保護的技術(shù)也有公開發(fā)表的文獻資料，由于專利保護在合成技術(shù)方面的保護方面相對較窄，只要有明顯改進的方法都可以視為新方法。下面把我們的技術(shù)與專利技術(shù)作個對比：Thompson在1979年發(fā)表了從麥角甾醇出發(fā)的合成路線，. 1979,44,5002，然后在1980年申請了專利US 4346226，1990年Seiichi Hayashi申請了專利US 4891168，不僅包括麥角甾醇還包括豆甾醇前四步的改進方法。當(dāng)然同類專利還有幾篇，但都只是這兩個專利的范圍內(nèi)的小修小改。1993年McMorris對以上方法進行了較大的改進，. 1993,58, 2338，將總收率提高了近一倍（26%），但是沒有申請專利，但是遺憾的是我們重復(fù)的結(jié)果只有15%。，但在前面文獻基礎(chǔ)上改進不大，對照我們的改進工藝（Scheme 3為前述文獻的方法，Scheme 5為我們的改進方法），我們的創(chuàng)新內(nèi)容如下：（1）我們把第一和第二步反應(yīng)合并為“Onepotreaction”，總收率略有提高而且節(jié)約了溶劑和簡化了操作，我們使用四氫呋喃做溶劑還未見于公開文獻；（2）對于羥基的氧化反應(yīng)，我們不在使用極具環(huán)境污染性的三氧化鉻，改用溴酸鈉氧化方法，反應(yīng)收率從80%提高到了90%，而且沒有明顯的污染物產(chǎn)生，反應(yīng)條件溫和，后處理極為方便（用三氧化鉻時會產(chǎn)生大量瀝青狀廢物，大量吡啶在車間使用會產(chǎn)生惡心的氣味）；（3）對于α,β不飽和酮的還原反應(yīng)，原工藝需要在78oC進行，需要用液氨作溶劑，高危險性的金屬鋰作為還原劑才能得到較高的收率，我們參照文獻（Tetrahedron，1999，55，1793）的方法進行改進，使用廉價、安全且無嚴(yán)重環(huán)境污染的保險粉作還原劑，在80oC反應(yīng)即可得到80%收率的產(chǎn)品，但是由于原文獻使用的催化劑用量太大，而且價格昂貴，我們發(fā)明了價格低廉且用量很少就可以達到同等效果的組合催化劑；（4）雙羥化所使用的催化劑CLBDHQD價格較為昂貴，我們采用先進的萃取技術(shù)可以將催化劑的回收率提高到98%，而且操作簡單，回收成本較低。（5）由于以上工藝的改進，收率提高，雜質(zhì)減少，只需要重結(jié)晶純化（原技術(shù)中大部分反應(yīng)粗產(chǎn)物需要柱層析分離純化）就可以直接往下反應(yīng)，大大降低了成本，整個合成路線總收率大于30%。以上這幾個改進是以往文獻所沒有由我們創(chuàng)新的方法，另外雙羥化和內(nèi)酯化反應(yīng)到目前為止還沒有更好的解決辦法。雙羥化反應(yīng)需要的時間太長（15天）且催化劑昂貴，內(nèi)酯化反應(yīng)（BaeyerVilliger氧化）還存在區(qū)域選擇性問題（周維善等用烯醇硅醚環(huán)氧化開環(huán)，再內(nèi)酯化的方法成本高，拖沓，不適合工業(yè)化生產(chǎn)，參見文獻：化學(xué)學(xué)報,1989,47,791）和三氟醋酐用量太大的問題，這些問題都在我們的研究計劃中。三、市場分析（一）市場預(yù)測（含同類項目的國內(nèi)外市場情況）油菜甾醇內(nèi)酯，又名油菜素內(nèi)酯或蕓苔素內(nèi)酯，是一種優(yōu)良的植物生長調(diào)節(jié)劑，它具有促根壯苗，?；ū９?，解除藥害，降低農(nóng)藥殘留，提高植物抗病、抗寒、抗旱、抗?jié)?、抗鹽堿能力，大幅增產(chǎn)并改善品質(zhì)等功效。同時，它又是防治病毒病的特效良藥。被中國微生物學(xué)會作為唯一向全國推薦的既能防又能治病毒病的植物生長調(diào)節(jié)劑。目前在國內(nèi)登記的有云南省云大科技股份有限公司（LS20021837）、成都新朝陽生物化學(xué)有限公司（LS20031878）、廣西安泰化工有限公司（LS20042061）、廣東江門市大光明農(nóng)化有限公司（原廣東江門農(nóng)藥廠）（LS20031964）、四川省蘭月科技開發(fā)有限公司（LS20031906）和日本衛(wèi)材食品化學(xué)株式會社（LS20031595，LS20031698）等逾十家公司，我們曾在2001年登記過，但由于當(dāng)時正值市場惡性競爭初露端倪的時候，我們沒有貿(mào)然進入市場，而是潛心在技術(shù)上尋求突破。目前全世界每年的農(nóng)藥市場總額在320億美元左右，主要包括除草劑、殺蟲劑、殺菌劑和植物生長調(diào)節(jié)劑四大類，但是植物生長調(diào)節(jié)劑所占的市場份額不足5%，尤其是象油菜素內(nèi)酯這樣的高價位品種更少。究其原因主要是油菜素內(nèi)酯的價格昂貴（一般農(nóng)藥原藥在國內(nèi)的價格集中在230萬元/噸，而油菜素內(nèi)酯的價格至少在50萬元/公斤以上，相差逾千倍），縱然油菜素內(nèi)酯在使用時需要大量稀釋[“云大120”%，重量10克，單價一元人民幣，使用前再稀釋1000倍（浸種）或20003000倍（噴施）；“天豐素”每袋5克，%，單價一元五角，使用方法一樣]， 但是相對價格仍然不菲。就在2004年11月25日于武漢舉行的全國植保會上從經(jīng)銷商了解到的情況，“云大120”以及“朝陽481”基本上已經(jīng)被市場否定。由于云大科技是上市公司，我們很容易從它的網(wǎng)站: . 上看到，公司2004年上半年所有農(nóng)化產(chǎn)品銷售不到6000萬元，%，%，其中“云大120”超過9000萬元，如果算上原料出口和新產(chǎn)品銷售，那就意味著蕓苔素內(nèi)酯項目在國內(nèi)的市場幾近滅頂之災(zāi)。我們曾作過大田實驗，%重量10克的一包“云大120”稀釋分別100、300、500、1000和3000倍，結(jié)果發(fā)現(xiàn)500倍效果最好，而不是他們說的20003000倍，無疑是生產(chǎn)商之間的惡性競爭砸了自己的牌子。目前全球原料藥生產(chǎn)量估計在一噸左右，主要生產(chǎn)國為中國（日本衛(wèi)材食品化學(xué)株式會社的生物提取法產(chǎn)量在一百公斤左右），國際上許多出售油菜素內(nèi)酯的公司（如Agriseek）其原料藥大多來自中國，這是由于生產(chǎn)過程中要用到含鉻氧化劑等環(huán)境污染的試劑，而且精細(xì)化學(xué)品大多采用間歇反應(yīng)釜，熟練操作工人需求量大，勞動力成本高，發(fā)達國家都把這種產(chǎn)品的生產(chǎn)轉(zhuǎn)到發(fā)展中國家生產(chǎn)。云大科技有一條年產(chǎn)兩百五十公斤的生產(chǎn)線，國內(nèi)主要生產(chǎn)廠家還有浙江皇嘉生化有限公司、成都新朝陽生物化學(xué)有限公司、廣東江門市翔盛化工材料有限公司、山東京蓬生物藥業(yè)股份有限公司、華通（常州）生化有限公司和浙江醫(yī)藥股份有限公司控股子公司浙江來益生物技術(shù)有限公司等等。其中浙江皇嘉生化有限公司和成都新朝陽生物化學(xué)有限公司都自稱為天然提取物，其余大多為化學(xué)合成品，且合成技術(shù)大同小異，成本差別不大。如果我們能夠運用高效催化和定向合成技術(shù)發(fā)展一些低污染（乃至無污染）、低能耗且易簡便操作的反應(yīng)來降低成本到目前價格的1/5，這類產(chǎn)品具有非常好的市場前景。根據(jù)全球糧食產(chǎn)量預(yù)測，油菜素內(nèi)酯的市場份額可以達到一億美元，年需求量可以達到八噸，中國市場至少需要其中的一噸。（二）本項目的市場競爭優(yōu)勢、風(fēng)險及市場策略本項目的市場競爭優(yōu)勢：運用我們的具有自主知識產(chǎn)權(quán)的先進合成技術(shù)生產(chǎn)的低成本產(chǎn)品無疑具有非常大的市場競爭優(yōu)勢本項目的風(fēng)險（及規(guī)避）與市場策略：1． 經(jīng)營風(fēng)險及規(guī)避（1）要原材料供應(yīng)風(fēng)險：主要生產(chǎn)原料豆甾醇和麥角甾醇需從國外進口,具有一定的供應(yīng)風(fēng)險,同時還存在匯率風(fēng)險，所幸的是我們已經(jīng)掌握了豆甾醇的分離技術(shù)，可以在國內(nèi)自己提取豆甾醇，而麥角甾醇在國內(nèi)也已經(jīng)有批量產(chǎn)品生產(chǎn)。(2)對主要客戶的依賴：由于本產(chǎn)品在國內(nèi)制劑銷售主要通過農(nóng)業(yè)部全國農(nóng)技推廣服務(wù)中心和其各地的有關(guān)機構(gòu)營銷,對其有一定的依賴性,但本公司已經(jīng)建立了遍布全國的成熟銷售網(wǎng)絡(luò)。另外通過上?？偣疚覀円步⒘吮容^廣泛的國際關(guān)系，可以順利出口。(3)產(chǎn)品價格的限制：本公司產(chǎn)品主要運用于農(nóng)作物,由于農(nóng)產(chǎn)品價格偏低,受制于農(nóng)產(chǎn)品價格和農(nóng)民收入的制約,本公司產(chǎn)品銷售價格會受到一定影響。我們的低成本應(yīng)該可以使我們的產(chǎn)品具有較強的市場抗風(fēng)險能力。(4)產(chǎn)品的技術(shù)及替代產(chǎn)品的風(fēng)險：本產(chǎn)品是一種植物生長調(diào)節(jié)劑,其工藝在國內(nèi)外處于領(lǐng)先地位,但生物科技的發(fā)展非常迅速,促進植物生長的機理也有許多種,其他公司一但獲取同類技術(shù),生產(chǎn)同類或替代產(chǎn)品將會對本公司造成市場沖擊。本公司不斷加強與國內(nèi)高等院校和科研院所的合作，了解相關(guān)領(lǐng)域的前沿發(fā)展技術(shù)與產(chǎn)品，每年投入利潤的15%以上從事新產(chǎn)品和新技術(shù)的開發(fā)。2．市場風(fēng)險與策略　　(1)目前最大的風(fēng)險來自惡性市場競爭留下的后遺癥。為了樹立我們的產(chǎn)品形象，我們將在品牌上下功夫，作好資金儲備，采用先使用后付款的方式進行市場推廣。(2)商業(yè)周期的影響：新型高效植物生長調(diào)節(jié)劑廣泛應(yīng)用于各種作物,主要用戶為廣大農(nóng)民,其購買力受收入狀況、收成豐欠、自然災(zāi)害等條件變化影響。而我國農(nóng)業(yè)年收成的豐欠基本是周期性的,每一年的生產(chǎn)也存在著春播秋收的規(guī)律性周期，這給本公司的生產(chǎn)和銷售帶來了一定的影響。本公司將開發(fā)其他新產(chǎn)品,這些產(chǎn)品的生產(chǎn)周期將與植物生長調(diào)節(jié)劑互補,以抵消對商業(yè)周期的影響。(3)市場不夠發(fā)達的風(fēng)險：本產(chǎn)品國內(nèi)銷售主要銷往農(nóng)村,但我國農(nóng)村地域遼闊,地形復(fù)雜,交通不便,給本公司的銷售帶來很大的困難。由于信息的不暢和農(nóng)民使用高科技產(chǎn)品觀念滯后等因素,使本公司產(chǎn)品迅速占領(lǐng)全國市場需要一定的時間和較大的促銷費用。本公司將充分利用全國農(nóng)技推廣服務(wù)中心的力量,采用“培訓(xùn)+試用”等辦法,向農(nóng)民宣傳科學(xué)種田并以先試用后付款的的辦法來進行產(chǎn)品的推銷，從而增加產(chǎn)量和市場的容量，加快建立完善獨立的銷售網(wǎng)絡(luò)。(4)密切相關(guān)行業(yè)的制約因素：本公司產(chǎn)品對農(nóng)業(yè)有著很大的依賴,如果農(nóng)業(yè)豐欠或耕地增減,或農(nóng)作物種植品種、方法的改變,將會影響對本公司產(chǎn)品的使用,從而影響本公司的生產(chǎn)和銷售。本公司通過生產(chǎn)品種的多元化和目標(biāo)消費者的多元化來減少對農(nóng)業(yè)的依賴；同時,本公司還擬采用加強管理、降低成本和擴大銷售的辦法來加強公司在行業(yè)中的競爭地位,增強抗風(fēng)險的能力?！　?．政策性風(fēng)險　　本公司屬于農(nóng)業(yè)高科技產(chǎn)業(yè),其產(chǎn)品以生化產(chǎn)品為中心,如果我國對農(nóng)業(yè)及高科技產(chǎn)品及大學(xué)興辦科技產(chǎn)業(yè)的扶持政策有所變化,則會使本公司享受的一些優(yōu)惠政策如研究經(jīng)費補貼、政府推廣和稅收優(yōu)惠等受到影響。4．其他風(fēng)險　　政治風(fēng)險:本公司不排除因國內(nèi)外政治、經(jīng)濟及自然災(zāi)害等因素對本公司生產(chǎn)經(jīng)營帶來意外影響的可能性。（三）經(jīng)濟社會效益分析本項目經(jīng)濟效益分析年份銷售量（公斤）平均價(元/克)銷售額利稅(萬元)國內(nèi)國外國內(nèi)(萬元)創(chuàng)匯(萬美元)2006102030090020071090200700220100020082013020014003101500本項目社會效益分析農(nóng)作物增產(chǎn)分析：我們以國內(nèi)年銷售由20公斤原藥生產(chǎn)的制劑40噸（%）計算，可以使1000萬畝農(nóng)作物受益