【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 滅菌標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》進(jìn)行清潔，清潔完后關(guān)閉所有閥門(mén)填寫(xiě)狀態(tài)標(biāo)示卡，清潔后的有效期為 24 小時(shí)，超過(guò)效期必須重新清洗。 . 灌封 . 灌裝工藝環(huán)境要求：一萬(wàn)級(jí)無(wú)菌潔凈區(qū)內(nèi)局部一百級(jí)區(qū)，溫度 18～ 26℃、相對(duì)濕度 45～ 65%，與十萬(wàn)級(jí)壓差 ≥ 5Pa。 . 操作人員進(jìn)出灌封間凈化程序：按《進(jìn)出無(wú)菌萬(wàn)級(jí)潔凈區(qū)更衣管理規(guī)程》操作。 . 灌封前先檢查灌封機(jī)清潔狀態(tài)標(biāo)識(shí)卡，確認(rèn)清潔符合要求。檢查緩沖瓶、針頭、灌注器、灌裝管道的清狀態(tài)標(biāo)示卡，確認(rèn)清潔符合要求，使用前將清潔合格的緩沖瓶、針頭、灌注器和灌裝管道經(jīng) 121℃， 30 分鐘濕熱滅菌，滅菌后在百級(jí)層流保護(hù)下放入已滅菌的密閉容器內(nèi)。 成都第一藥物研究所有限公司 工藝規(guī)程 GY 文件編碼： GYXR037c 頁(yè) 碼： 9/24 復(fù) 印 號(hào)： / 題 目： 硫酸阿托品 注射液 工藝規(guī)程 第 9 頁(yè) 共 24 頁(yè) . 將裝有合格緩沖瓶、針頭、灌注器、灌裝管道的密閉容器經(jīng)緩沖間（工器具）的傳遞窗紫外照射 30 分鐘后進(jìn)入灌封間（一）；在灌封間一百級(jí)層流罩保護(hù)下打開(kāi)密閉容器取出緩沖瓶、針頭等安裝，調(diào)試好灌封機(jī)，保證灌裝針頭與瓶口中央對(duì)齊。 . 灌裝前先用經(jīng) m 濾芯過(guò)濾的注射用水沖洗已安裝的緩沖瓶 2 次，每次注射用水用量約為10 升，然后開(kāi)啟灌封機(jī)的藥液輸送開(kāi)關(guān)，讓注射用水經(jīng)分配器、管道、灌注器、針頭清洗，重復(fù)清洗 2 次，取最后一次清洗水檢查可見(jiàn)異物，合格后才能進(jìn)行下一步操作。 . 氣體過(guò)濾器的完整性檢查：首次使用過(guò)濾前 要 做 過(guò)濾器完整性檢查；連續(xù)生產(chǎn) 檢查過(guò)濾器完整性數(shù)據(jù)是否在合格范圍內(nèi)（聚偏氟乙烯 濾芯 m≥ ）。 . 打開(kāi)高位槽底部閥門(mén)，藥液經(jīng) m 筒式過(guò)濾器（第 二 級(jí)除菌過(guò)濾）進(jìn)入緩沖瓶，放入緩沖瓶的藥液不能超過(guò) 5000 毫升（ 5 升），按《灌封工序標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》操作，取樣檢查藥液色澤、可見(jiàn)異物合格后，開(kāi)始試灌，調(diào)整并檢查裝量、封口、可見(jiàn)異物合格后，方可開(kāi)始正式灌封。生產(chǎn)中每 2 小時(shí)抽查 1 次各個(gè)針頭的裝量，每次一支；每 2 小時(shí)抽查 1 次可見(jiàn)異物、外觀等每次 200 支。將灌封好的半成品裝入已滅菌的周轉(zhuǎn)盤(pán)中碼放在小車(chē)上，每盤(pán)產(chǎn)品應(yīng)有半成品流動(dòng)卡，寫(xiě)清產(chǎn)品名稱(chēng)、規(guī)格、批號(hào)、生產(chǎn)日期、盒號(hào)、操作人。 . 藥液從配制開(kāi)始到灌封開(kāi)始時(shí)間不超過(guò) 4 小時(shí)。 . 灌裝量應(yīng)控制在 ～ （ 1ml）、 ～ ml/支 （ 2ml） 。 . 灌封結(jié)束后灌封機(jī)清潔滅菌按《安瓿洗烘灌封聯(lián)動(dòng)機(jī)組清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》操作，清洗后的緩沖瓶、針頭、灌注器、灌裝管道等裝入滅菌的密閉容器內(nèi)，使用期限為 24 小時(shí)，超過(guò)使用期限必須重新清洗。 . 滅菌檢漏 . 滅菌準(zhǔn)備間工藝環(huán)境要求：一萬(wàn)級(jí)無(wú)菌潔凈區(qū)。溫度 18～ 26℃，相對(duì)濕度 45～ 65%，與十萬(wàn)級(jí)壓差 ≥ 5Pa。 滅菌檢漏設(shè)備環(huán)境要求：一般生產(chǎn)區(qū)。 . 滅菌前先檢查水浴式安瓿檢漏滅菌柜清潔狀態(tài)標(biāo)識(shí)卡，確認(rèn)清潔合格。使用前先用純蒸汽對(duì)色水罐進(jìn)行 121℃， 30 分鐘的在 線蒸汽滅菌，滅菌后按 甲基藍(lán) 40g：純化水 2020 升的比例配制色水。 . 藥液從配制開(kāi)始到滅菌開(kāi)始時(shí)間不超過(guò) 12 小時(shí)， 已 灌封的半成品應(yīng)在 4 小時(shí)內(nèi)開(kāi)始滅菌。 . 濕熱滅菌：按《水浴式安瓿檢漏滅菌柜標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》操作。滅菌溫度 100℃、時(shí)間 30 分鐘。 . 滅菌前核對(duì)品名、規(guī)格、批號(hào)、數(shù)量，按《滅菌檢漏工序操作規(guī)程》操作。 成都第一藥物研究所有限公司 工藝規(guī)程 GY 文件編碼： GYXR037c 頁(yè) 碼： 10/24 復(fù) 印 號(hào)： / 題 目： 硫酸阿托品 注射液 工藝規(guī)程 第 10 頁(yè) 共 24 頁(yè) . 操作中，隨時(shí)觀察溫度、壓力、時(shí)間的自動(dòng)檢測(cè)及記錄裝置運(yùn)行狀況，如有異常及時(shí)處理。 . 滅菌完畢后檢漏，檢漏的真空度 ～ 。 . 開(kāi)門(mén)前必須確認(rèn)滅菌室溫度小于 50℃，滅菌室壓力表顯示為 0MPa。戴上手套拉出內(nèi)車(chē)，取出滅菌物。 . 將滅菌后的半成品存放于移動(dòng)架子上。 待包裝品 送 半成品 陰涼庫(kù) 存放。做好狀態(tài)標(biāo)示（按品種、規(guī)格、批號(hào)、柜次存放），防止混批。 . 滅菌結(jié)束后，仔細(xì)清除滅菌柜中遺漏的安瓿，滅菌柜的清潔按《水浴式安瓿滅菌檢漏柜清潔規(guī)程》操作，清潔后的滅菌柜使用期限為 24 小時(shí)，超過(guò)使用期限必須重新清潔。 . 每批滅菌后應(yīng)對(duì)滅菌場(chǎng)地、滅菌柜進(jìn)行清潔和清場(chǎng)，經(jīng) QA 檢查合格后掛上 狀 態(tài) 標(biāo)識(shí)。 . 燈檢 . 燈檢室環(huán)境工藝要求：一般生產(chǎn)區(qū)。 . 燈檢人員視力應(yīng)在 或 以上（校正視力應(yīng)在 或 以上），每年檢查一次。澄明度檢測(cè)儀的照度應(yīng)為 1000LX 1500LX，每日使用前檢查一次。 . 從 半成品陰涼庫(kù) 領(lǐng)取滅菌后的 半成品 ，放至燈檢臺(tái)前，按《燈檢崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》進(jìn)行燈檢。 . 將檢查合格品整齊排放于盤(pán)內(nèi)，放入標(biāo)識(shí)卡，需標(biāo)明品名、規(guī)格、批號(hào)、日期、檢查人，置于架上待質(zhì)量抽查。 當(dāng)燈檢不合格率超過(guò) 10%時(shí)應(yīng)立即報(bào) 告車(chē)間主任 ，由車(chē)間主任 展開(kāi)調(diào)查并記錄原因，如存在質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)必須報(bào)質(zhì)量部，經(jīng)質(zhì)量部重新檢驗(yàn)合格后才能進(jìn)行包裝 。 . 每批產(chǎn)品燈檢時(shí)，抽查人員應(yīng)按《可見(jiàn)異物檢查法》標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行抽查。抽查 20 支 （瓶）供試品中，均不得檢出可見(jiàn)異物。如檢出可見(jiàn)異物的供試品不超過(guò) 1 支（瓶），應(yīng)另取 20 支（瓶）同法檢查，均不得檢出。 . 每批結(jié)束后做好清場(chǎng)工作。燈檢不合格品應(yīng)標(biāo)明品名、規(guī)格、批號(hào)、置于加蓋容器內(nèi)由專(zhuān)人破碎銷(xiāo)毀。 . 包裝 . 包裝間環(huán)境工藝要求：一般生產(chǎn)區(qū)。 . 包裝規(guī)格：核對(duì)《批包裝指令》。 . 領(lǐng) 取所需用的紙箱、紙盒、托盤(pán)、說(shuō)明書(shū) 與指令相符。 . 領(lǐng)取燈檢后的合格產(chǎn)品：核對(duì)其名稱(chēng)、規(guī)格、批號(hào)及數(shù)量。 . 安瓿印字、 打印紙盒批號(hào)、打印紙箱批號(hào)、包裝過(guò)程中應(yīng)隨時(shí)檢查批號(hào)、說(shuō)明書(shū)、紙盒、紙箱與包裝要求是否相符。 成都第一藥物研究所有限公司 工藝規(guī)程 GY 文件編碼： GYXR037c 頁(yè) 碼： 11/24 復(fù) 印 號(hào)： / 題 目： 硫酸阿托品 注射液 工藝規(guī)程 第 11 頁(yè) 共 24 頁(yè) . 安瓿 印字 ：按 《噴碼 機(jī)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 》 進(jìn)行貼簽 或噴碼 。 . 托盤(pán) : 裝產(chǎn)品安瓿 10 支。 小盒：按指定位置打印產(chǎn)品批號(hào)、有效期、生產(chǎn)日期，放 1 張說(shuō)明書(shū)。 . 紙 箱：指定位置打印產(chǎn)品批號(hào)、有效期、生產(chǎn)日期；將中盒裝箱，放 1 張《產(chǎn)品合格證》；用不干膠帶 封箱口，白色尼龍帶打“井”包。 . 包裝結(jié)束后應(yīng)準(zhǔn)確統(tǒng)計(jì)包材的領(lǐng)用數(shù)、實(shí)用數(shù)、剩余數(shù)、損耗數(shù)。已印批號(hào)和不合格包材按《不合格品處理管理規(guī)程》處理。 . 寄庫(kù)：包裝結(jié)束后在成品庫(kù)辦理寄庫(kù)待檢。 . 清場(chǎng)：成品寄庫(kù)后按《清場(chǎng)管理規(guī)程》對(duì)包裝現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)行清場(chǎng)。 . 異常情況處理 . 配液完成后 ， 硫酸阿托品 注射液 半成品含量超出內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)范圍（內(nèi)控： %～ %） 時(shí)，必須 補(bǔ)加 硫酸阿托品 或注射用水， 計(jì)算 公式： 補(bǔ)加量 =硫酸阿托品 注射液規(guī)格（ mg）半成品體積（ ml）〔 標(biāo)準(zhǔn)含量 (100%)－半成品實(shí)測(cè)含量〕 注： 若補(bǔ)加 原料 為注射用水時(shí)補(bǔ)加 原料 含量為 0。 . 配液開(kāi)始到灌封超過(guò) 4 小時(shí) ，應(yīng)將高位槽的藥液全部返回稀配罐中重新經(jīng)第二級(jí)除菌過(guò)濾進(jìn)入高位槽 ， 再經(jīng)第三級(jí)除菌過(guò)濾后進(jìn)行灌封 并記錄偏差。 . 配液開(kāi)始 12 小時(shí)后的藥液， 由于無(wú)法在 12 小時(shí)內(nèi)滅菌不能繼續(xù)灌封 ， 剩余藥液計(jì)量后作銷(xiāo)毀處理 并記錄偏差。 . 其余各工序出現(xiàn)異常情況時(shí)，按《偏差管理規(guī)程》及時(shí)處理。 6. 質(zhì)量控制點(diǎn) 質(zhì)量控制點(diǎn) 質(zhì)量檢查項(xiàng)目 頻 次 標(biāo)準(zhǔn) 檢查人員 工藝衛(wèi)生 人員 一般生產(chǎn)區(qū) 潔凈生產(chǎn)區(qū) 按《潔凈區(qū)監(jiān)測(cè)管理規(guī)程》規(guī)定定期監(jiān)測(cè) 進(jìn)入潔凈區(qū)的所有人員，總數(shù)不得超過(guò) 15 人。符合《潔凈區(qū)監(jiān)測(cè)管理規(guī)程》規(guī)定 QA、 QC 純化水 理化指標(biāo)、微生物指標(biāo) 按《工藝用水監(jiān)測(cè)管理規(guī)程》規(guī)定定期監(jiān)控 符合《中國(guó)藥典》 2020版二部純化水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 制水人員、 QA、 QC 注射用水 理化指標(biāo)、微生物指標(biāo)、細(xì)菌 內(nèi)毒素 符合《中國(guó)藥典》 2020版二部注射用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 成都第一藥物研究所有限公司 工藝規(guī)程 GY 文件編碼： GYXR037c 頁(yè) 碼： 12/24 復(fù) 印 號(hào)： / 題 目： 硫酸阿托品 注射液 工藝規(guī)程 第 12 頁(yè) 共 24 頁(yè) 質(zhì)量控制點(diǎn) 質(zhì)量檢查項(xiàng)目 頻 次 標(biāo)準(zhǔn) 檢查人員 氣體過(guò)濾器 氣體過(guò)濾器起泡點(diǎn)壓力 生產(chǎn)前、后 /批 m≥ 車(chē)間專(zhuān)人、 QA 液體過(guò)濾器 液體過(guò)濾器起泡點(diǎn)壓力 生產(chǎn)前、后 /批 m≥ m≥ 車(chē)間專(zhuān)人、 QA 物料 貯藏 溫度、時(shí)間 一次 /批 /品種 符合各物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)下【 貯藏 】規(guī)定 庫(kù)管員、 QA 物料領(lǐng)用 品名、規(guī)格、批號(hào)、數(shù)量、供應(yīng)商、檢驗(yàn)報(bào)告、審核放行單 一次 /批 與批生產(chǎn)指令一致 有物料檢驗(yàn)報(bào)告 有物料審核放行單 領(lǐng)料員、 QA 物料包裝的嚴(yán)密、完整、清潔度 物料包裝應(yīng)嚴(yán)密、完整、清潔 理洗烘瓶 洗瓶水（注射用水）可見(jiàn)異物 洗瓶前 /批 無(wú)可見(jiàn)異物 理洗烘瓶操作人員、 QA 洗后安瓿可見(jiàn)異物 無(wú)可見(jiàn)異物 烘干后安瓿干燥度 目測(cè)干燥 注射用水壓力 ～ 壓縮空氣壓力 ～ 隧道烘箱溫度、時(shí)間 溫度 300℃、時(shí)間 5 分鐘 配液 物料名稱(chēng)、批號(hào)、數(shù)量 一次 /批 一次 /批 與批生產(chǎn)指令一致 配液操作人員、 QA 稱(chēng)量?jī)x器水平度 水平 稱(chēng)量復(fù)核 稱(chēng)量雙人復(fù)核并記錄 配液系統(tǒng)滅菌時(shí)間、溫度 121℃、 30 分鐘 過(guò)濾壓力 隨時(shí) /班 ≤ Mpa 濾液可見(jiàn)異物、色澤、 pH 一次 /批 應(yīng)符合 硫酸阿托品 注射液 半成品內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定 藥液從配制開(kāi)始到灌封開(kāi)始時(shí)限 一次 /批 藥液從配制開(kāi)始到灌封開(kāi)始時(shí)間不超過(guò) 4 小時(shí)。 半成品 檢驗(yàn) 應(yīng)符合 硫酸阿托品 注射液 半成品內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)全項(xiàng)目 一次 /批 應(yīng)符合 硫酸阿托品 注射液 半成品內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定 QA、 QC 灌封 氣體終端過(guò)濾器起泡點(diǎn)壓力 灌封前 /批 m≥ 配液操作人員、 QA 藥液性狀色澤、可見(jiàn)異物 灌封前 /批 應(yīng)符合 硫酸阿托品 注射液 半成品內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定 灌封操作人員、 QA 灌封后半成品裝量、可見(jiàn)異物 一次 /2 小時(shí) 裝量：不低于標(biāo)示裝量 符合注射劑可 見(jiàn)異物標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定 成都第一藥物研究所有限公司 工藝規(guī)程 GY 文件編碼： GYXR037c 頁(yè) 碼： 13/24 復(fù) 印 號(hào)： / 題 目： 硫酸阿托品 注射液 工藝規(guī)程 第 13 頁(yè) 共 24 頁(yè) 質(zhì)量控制點(diǎn) 質(zhì)量檢查項(xiàng)目 頻 次 標(biāo)準(zhǔn) 檢查人員 半成品流動(dòng)卡（張 /盒） 隨時(shí) /批 每盒都有 1 張標(biāo)示卡并在線填寫(xiě)內(nèi)容，內(nèi)容：品名、批號(hào)、規(guī)格、生產(chǎn)日期、盒號(hào)、灌封人、燈檢日期、燈檢人 灌封次品 隨時(shí) /批 灌封間當(dāng)場(chǎng)銷(xiāo)毀 藥液從配制開(kāi)始到滅菌開(kāi)始時(shí)限 一次 /批 藥液從配制開(kāi)始到滅菌開(kāi)始時(shí)間不超過(guò) 12 小時(shí) 滅菌檢漏 灌封開(kāi)始后的半成品滅菌時(shí)限 一次 /批 灌封開(kāi)始后的半成品應(yīng)在 4 小時(shí)內(nèi)開(kāi)始滅菌。 滅菌溫度、滅菌時(shí)間 隨時(shí) /柜 100℃、 30 分鐘 滅菌后半成品取樣 一次 /柜 100 支 /次 /柜 QC、 QA 燈檢 澄 明度檢查儀照度 燈檢前 /每天 10001500LX 燈檢抽查員、 QA、 QC 抽查可見(jiàn)異