【文章內(nèi)容簡介】 類藥物是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的一級和二級預(yù)防的有效藥物。（3）抗腫瘤作用目前認為，腫瘤細胞具有無限的增殖能力。他汀類藥物抑制腫瘤細胞增殖, 促進其凋亡，為惡性腫瘤的治療提供了新思路。他汀類藥物除降血脂作用外，其抑制腫瘤細胞增殖、誘導(dǎo)分化或凋亡、抗侵襲作用及增強放療效果方面的作用逐漸被國內(nèi)外學(xué)者所認識。已經(jīng)證明降血脂劑量的他汀類藥物能抑制不同腫瘤細胞的增殖并誘導(dǎo)其凋亡，已發(fā)現(xiàn)在黑色素瘤、乳腺癌、胰腺癌、纖維肉瘤、成神經(jīng)細胞瘤的動物模型中，他汀類藥物能延遲腫瘤細胞生長和/或抑制其代謝。另一項研究顯示[19]，他汀類藥物能增強細胞因子和化療藥物的療效。關(guān)于其抗腫瘤機制尚未完全闡明，但是其干擾Ras/Rho家族三磷酸鳥苷酶功能、抑制特定細胞周期依賴蛋白酶的活性、激活細胞周期依賴蛋白酶抑制物這些功能可能與其腫瘤抑制作用有關(guān)。（4）預(yù)防癡呆他汀類藥物具有降低阿爾茨海默病及其他癡呆癥風(fēng)險系數(shù)的功效。服用他汀類藥物的患者患癡呆癥的可能性比那些非高血脂患者及服用其他降脂藥的患者下降了70%。流行病學(xué)調(diào)研結(jié)果也肯定了他汀類藥物在降低阿爾茨海默病及癡呆危險方面的重要作用。高血脂會導(dǎo)致動脈血管狹窄，增加冠心病發(fā)病的危險性，同時也影響腦動脈，促使腦動脈中的β淀粉樣蛋白堆積在腦細胞間隙，形成老年斑。老年斑是早老性癡呆的典型標志，與腦細胞死亡有關(guān)，可導(dǎo)致記憶力逐漸喪失，人體功能逐漸衰退。也就是說，大量β淀粉樣蛋白在腦細胞間堆積時，也是患者出現(xiàn)明顯癡呆癥狀之日。所以，如何阻止這種蛋白的堆積成了研究重點。他汀類降脂藥的最大特點是能有效減少β 淀粉樣蛋白的生成，從而阻止老年斑的形成。（5）免疫調(diào)節(jié)功能[21,22]大量的研究表明他汀類藥物能夠調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，影響單核/巨噬細胞和細胞的功能。通過對小鼠進行同種異體的心臟移植，發(fā)現(xiàn)辛伐他汀能減少受體鼠體內(nèi)T淋巴細胞和巨噬細胞的聚集。而在動脈粥樣硬化的動物模型中，有報道普伐他汀可減少巨噬細胞的浸潤。主要組織相容抗原II類（MHC II）分子直接參與淋巴細胞的活化，在免疫調(diào)節(jié)過程中起重要作用研究報道他汀類可有效抑制γ誘導(dǎo)的類分子的表達，這種作用呈劑量依賴關(guān)系，并能被左旋甲羥戊酸所消除，同時他汀類對MHC II類分子表達的抑制具有高度特征性，只針對可誘導(dǎo)MHC II的類分子的表達，而不影響MHC I類分子的表達，上述作用是通過抑制CIITAmRNA的表達及調(diào)節(jié)CIITA表達的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白—啟動子IV而實現(xiàn)的。口服阿托伐他汀吸收迅速，血藥濃度達峰時間為1~2小時。該藥物的絕對生物利用度約為14%。阿托伐他汀通過腸道時經(jīng)歷首過效應(yīng)，這是此藥的生物利用度低的主要原因。盡管當阿托伐他汀與食物一起服用時，其降低血液LDL（低密度脂蛋白）的效用并沒因此減少，但與食物共服，藥物Cmax（吸收率）減少25%，AUC（吸收程度）減少9%；而夜間服藥Cmax（吸收率）和AUC（吸收程度）減少30%，但都不會影響阿托伐他汀的療效 [13]。阿托伐他汀的蛋白結(jié)合率高（≥98%），阿托伐他汀代謝主要通過細胞色素P4503A4羥基形成。以激活鄰位類羥基化代謝物和β氧化代謝物。前者對全身的HMGCoA還原酶運作起關(guān)鍵效用。鄰羥基代謝物進一步透過葡糖醛酸代謝作用代謝。細胞色素P450的抑制劑和誘導(dǎo)劑分別能增加或減少此藥的血藥濃度，這已被一項以紅霉素（一種已知的細胞色素P450抑制劑）與阿托伐他汀為對象的實驗室試驗中被驗證。阿托伐他汀主要是經(jīng)肝膽汁排泄，阿托伐他汀在尿液中回收的不到2%，沒有進入腸肝循環(huán)。阿托伐他汀消除半衰期約14小時。值得注意的是，HMGCoA還原酶抑制活性有半衰期20至30小時，這被認為是與活性代謝產(chǎn)物有關(guān)。阿托伐他汀也是腸道P糖蛋白外排轉(zhuǎn)運，在藥物正在腸臟被吸收時被泵回腸腔中。肝功能不全患者，血藥濃度受到肝臟疾病顯著影響。與A末期肝病患者Cmax和AUC增加4倍。B超末期肝病患者的Cmax增加16倍、AUC增加11倍。老年患者（65歲以上）藥代動力學(xué)表現(xiàn)與年輕成年人不同，老年患者的AUC和Cmax值分別提高40%和30%；而健康長者對藥物反應(yīng)較理想，故可能只需處方較低劑量予此人群。阿托伐他汀一些基因多態(tài)性（Genetic polymorphism）已被發(fā)現(xiàn)與本藥不良副作用的發(fā)生率較高有關(guān)。這種現(xiàn)象被懷疑與血漿中的藥理活性代謝產(chǎn)物增加有關(guān)，如阿托伐他汀內(nèi)酯和PHydroxyatorvastatin。對于較可能誘發(fā)不良副作用的潛在患者，可使用特定的色譜技術(shù)對阿托伐他汀及其活性代謝物進行監(jiān)測[13]。阿托伐他汀最嚴重副作用為肌酸激酶（CK）升高導(dǎo)致的肌病和橫紋肌溶解癥[14]，雖然發(fā)生機會低于1%。頭痛是最常見的副作用，發(fā)生在10%的患者上。其他副作用（發(fā)生機率在1~10%之間）包括：無力、失眠和頭暈、胸部疼痛和外周性水腫、皮疹、腹痛、便秘、腹瀉、消化不良、胃腸脹氣（Flatulence）、惡心、泌尿道感染、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛、背痛、關(guān)節(jié)炎、鼻竇炎、咽喉炎（Pharyngitis）、支氣管炎、鼻炎、感染、流感樣綜合征和過敏性反應(yīng)。小部分服用本藥和/或其它他汀類藥物病者曾引致失憶，特別是女性。因膽固醇的合成，是正常的神經(jīng)元功能所必需的。在少數(shù)情況下，谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）水平會升高。有報告指出高劑量阿托伐他汀能使血糖控制惡化。減少不良反應(yīng)的措施[10]：，加強監(jiān)測。并非所有血脂異常的患者均需積極強化降脂治療。對大多數(shù)冠心病患者，用標準降脂治療LDLC降至100 mg/dl一下或降幅達30%就可以使患者獲得強化降脂相似的臨床效果。只有冠心病高危和極高?；颊卟判枰獙DLC降至70 mg/dl以下。用藥前化驗肝功能和CK，服藥期間應(yīng)加強監(jiān)測，出現(xiàn)不適癥狀或肝功、肌酶異常時，及時采取相應(yīng)措施。目前多數(shù)強化降脂研究通過增加他汀劑量來獲得臨床效果，但要達到較大幅度降低LDLC必須將他汀劑量增加到常規(guī)劑量的數(shù)倍。這使藥物不良反應(yīng)和治療費用相應(yīng)增加