[醫(yī)學(xué)]β-內(nèi)酰胺類抗生素(編輯修改稿)
2025-02-15 10:21 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 這種分類系統(tǒng)的依據(jù)有 3點(diǎn) : 一是這種酶對不同 β 內(nèi)酰胺類抗生素的水解速度； 二是對 β 內(nèi)酰胺酶抑制劑的敏感度； 三是這種酶的產(chǎn)生是由質(zhì)粒介導(dǎo)的還是由染色體介導(dǎo)的。 由此可將 β 內(nèi)酰胺酶分成如下 5種類型 : Richmond amp。 Sykesβ 內(nèi)酰胺酶分類法分類 底物 抑制劑 基因定位I 頭孢菌素類 鄰氯青霉素 染色體II 青霉素類 鄰氯青霉素和棒酸染色體III 青霉素類和頭孢菌素類鄰氯青霉素和棒酸質(zhì)粒IV 青霉素類和頭孢菌素類對 氯汞苯甲酸酯和棒酸染色體V 青霉素類 棒酸 質(zhì)粒Richmond amp。 Sykesβ 內(nèi)酰胺酶分類法n Ⅰ 型 :這種類型的酶是由能高速水解頭孢菌素類的β 內(nèi)酰胺酶組成。因此通常被稱為頭孢菌素酶 ,它們是由染色體介導(dǎo)的。其典型酶是由大腸桿菌屬、沙雷氏菌屬和綠膿桿菌產(chǎn)生的。 ?n Ⅱ 型 :這類酶是由變形桿菌所特有的 β 內(nèi)酰胺酶組成 ,它們是由染色體介導(dǎo)的。由于n 這類酶水解青霉素的速率比水解頭孢菌素更快 ,所以也被稱為青霉素酶。 ?n Richmond amp。 Sykesβ 內(nèi)酰胺酶分類法n Ⅲ 型 :這類酶對青霉素和頭孢菌素的活性大致相同 ,它們是由質(zhì)粒介導(dǎo)的。 ?n Ⅳ 型 :這類酶是典型的由染色體介導(dǎo)的肺炎克雷伯氏菌所產(chǎn)生的。 ?n Ⅴ 型 :這類酶是由質(zhì)粒介導(dǎo)的 ,包括大腸桿菌中的苯唑青霉素水解酶 (該酶也能水解異惡唑類青霉素 )以及與假單孢菌有關(guān)的 ,能很快水解羧芐青霉素的綠膿桿菌酶。 BushJacobyMedeirosβ 內(nèi)酰胺酶分類法分類法 優(yōu)先被水解的底物 抑制劑 代表性酶BushJacobyMedeirosRichmond amp。 Sykes棒酸 EDTAa1（ C類） Ia, Ib,Id 頭孢菌素類 革蘭氏陰性菌 AmpC酶； MIR12a（ A類） 未包括 青霉素類 + 革蘭氏陽性菌青霉素酶2b（ A類） III 頭孢菌素類青霉素類+ TEM TEMSHV12be（ A類） 除 IV類中的 K1外，其余未包括青霉素類、窄譜和廣譜頭孢菌素類、單環(huán)類+ TEM1至 TEM2SHV1至 SHVOxytoca克雷伯氏 K12br（ A類） 未包括 青霉素類 177。 TEM30至 TEM3TRC12c（ A類）II， IV 青霉素類羧芐青霉素+ PSE PSEPSE42d（ D類）V 青霉素鄰氯青霉素177。 OXA1至 OXA1PSE2(OXA10)2e（ A類）Ic 頭孢菌素類+ 普通變形桿菌的誘導(dǎo)性頭孢菌素酶2f（ A類）未包括 青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類+ 陰溝腸桿菌NMCA、粘質(zhì)沙雷氏菌Sme13(B類，金屬β內(nèi)酰胺酶 )未包括 大多數(shù) β內(nèi)酰胺類包括碳青霉烯類 + lia L1 脆弱擬桿菌CcrA4（其它類）未包括 青霉素類 ？ 青霉素酶第四節(jié) 克服細(xì)菌對 β 內(nèi)酰胺抗生素產(chǎn)生耐藥性的對策一個(gè)好的 β 內(nèi)酰胺類抗生素，能夠有效地抑制粘肽的合成，則必須具備以下三個(gè)條件：n 1)有好的滲透性 ,使藥物能達(dá)到作用部位；n 2)對 β 內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，使 β 內(nèi)酰胺環(huán)不被酶解；?n 3)對靶酶，即對青霉素結(jié)合蛋白有高的親和力，從而抑制 PBPs的酶活力 ,使細(xì)菌生長抑制或死亡。 細(xì)菌對 β內(nèi)酰胺類抗生素的產(chǎn)生耐藥性的三種主要機(jī)制 一、 β 內(nèi)酰胺酶抑制劑的研究開發(fā)β 內(nèi)酰胺酶抑制劑的發(fā)展 早在 20世紀(jì) 40年代中期 ,已清楚地了解到抑制β 內(nèi)酰胺酶能增強(qiáng)青霉素 G的效力。 抑制 β 內(nèi)酰胺酶的早期工作 ,包括抗 β 內(nèi)酰胺酶血清應(yīng)用可能性的研究 ,以及各種可能成為 β內(nèi)酰胺酶抑制劑的有機(jī)化合物的篩選。 在這些化合物中 ,某些化合物顯示了較弱的抑制活性 ,沒有一個(gè)有希望可用于臨床。 β 內(nèi)酰胺酶抑制劑的發(fā)展 20世紀(jì) 60年代 隨著半合成青霉素的出現(xiàn) ,發(fā)現(xiàn)某些青霉素 (如甲氧西林、乙氧萘青霉素和異惡唑類青霉素 )有這種酶抑制劑的作用 ,又重新喚起了人們對 β 內(nèi)酰胺酶抑制劑的興趣 ,并開始研究結(jié)合其它青霉素使用時(shí)的協(xié)同作用。 但由于半合成青霉素作為 β 內(nèi)酰胺酶抑制劑有著很大的局限性而沒能應(yīng)用于臨床。盡管如此 ,這些藥物在臨床上的潛在效果是清楚的。 β 內(nèi)酰胺酶抑制劑的發(fā)展 20世紀(jì) 70年代初 ,開始從微生物中篩選 β 內(nèi)酰胺酶抑制劑的研究 ,使這一研究領(lǐng)域出現(xiàn)了轉(zhuǎn)機(jī)。 橄欖酸的發(fā)現(xiàn)： 某些產(chǎn)生 β 內(nèi)酰胺酶的致病菌 ,包括肺炎克雷伯氏菌和金葡菌 ,在橄欖酸存在時(shí) ,由于它抑制了 β 內(nèi)酰胺酶 ,使這些致病菌對氨芐青霉素和羥氨芐青霉素變得敏感； 但在另一些病原菌中 ,橄欖酸的作用則很小 ,這是因?yàn)樗┩讣?xì)菌細(xì)胞壁或細(xì)胞膜的能力較差 ,且其在體內(nèi)代謝很快 ,最終沒能用于臨床。 β 內(nèi)酰胺酶抑制劑的發(fā)展 雖然橄欖酸是一種 β 內(nèi)酰胺酶抑制劑 ,但在臨床上無應(yīng)用價(jià)值。盡管如此 ,對微生物的篩選工作仍在不斷開展。 終于在 1976年 從棒狀鏈霉菌的代謝產(chǎn)物中分離得到了具有強(qiáng) β 內(nèi)酰胺酶抑制作用的化合物 ,定名為 克拉維酸 (或稱棒酸 ),它沒有橄欖酸的缺點(diǎn)。 β 內(nèi)酰胺酶抑制劑的發(fā)展 1978年 Englikh等報(bào)道了青霉烷酸及其砜類的β 內(nèi)酰胺酶抑制劑。 其中青霉烷砜 (舒巴克坦 )就
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