【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 開(kāi)始出現(xiàn)失活的 ， 被稱(chēng)為萊昂假 說(shuō) 。 Developmental Biology 無(wú) 巴氏小體 1 巴氏小體 2 巴氏小體 4 巴氏小體 3 巴氏小體 圖 82 巴氏小體與染色體組成的關(guān)系 Developmental Biology 萊昂假說(shuō)雖然以 X染色體失活的劑量補(bǔ)償效應(yīng)原理解釋了人類(lèi)及哺乳類(lèi) 中許多生理現(xiàn)象 ， 得到了學(xué)術(shù)界的公認(rèn) ， 但是隨著研究的深入 ， 特別是對(duì)性 別異常種種現(xiàn)象的研究 ， 也發(fā)現(xiàn)了許多不好解釋的問(wèn)題 。 例如 1967年 ， 美國(guó) 著名遺傳學(xué)家 Ohno 對(duì)此提出了 45， X ≠ 46， XX； 47， XXY ≠ 46， XY 這 兩個(gè)不等式是否成立的質(zhì)疑 ， 我們知道 ， Turner 綜合癥 （ 45， X） 是卵巢發(fā) 育不全的染色體病患者 ， Klinefelter 綜合癥 （ 47， XXY） 則是睪丸發(fā)育不全 的染色體病患者 ， 但是如果按照萊昂假說(shuō)所說(shuō) ， 兩條 X染色體中必有一條失 活 ， 位于其上的 X染色體基因均失去功能作用 ， 那么 45， X 的女性患者豈不 是就應(yīng)當(dāng)與正?？捎?46， XX女性完全相同 ， 而 47， XXY 男性患者也應(yīng)當(dāng) 與正?？捎?46， XY男性完全相同了嗎 ？ 但為什么實(shí)際上卻是 Turner 綜合 癥和 Klinefelter綜合癥呢 ？ Ohno這個(gè)問(wèn)題對(duì)于當(dāng)時(shí)的萊昂假說(shuō)是一個(gè)很難回 答的問(wèn)題 ， 其實(shí)類(lèi)似的問(wèn)題還存在于對(duì) X伴性隱性遺傳病的解釋之中 ， 例如 關(guān)于紅綠色盲和甲型血友病這兩種遺傳病 ， 其女患者數(shù)量雖然遠(yuǎn)遠(yuǎn)少于男患 者 ， 但畢竟是存在有女患者的 ， 如果女性細(xì)胞中有一條 X 染色體失活了 ， 又 怎么可能出現(xiàn) X連鎖隱性基因的純合呢 ？ 或者說(shuō)如果兩條 X染色體必有一條 失活 ， 那么這種病的男女發(fā)病機(jī)會(huì)豈不是應(yīng)當(dāng)完全相等嗎 ？ Developmental Biology 現(xiàn)在根據(jù)大量研究資料分析已證明 ， 萊昂假說(shuō)基本上是正確的 ， 只不過(guò) 需要修正 ， 即失活的 X染色體上并非全部基因都呈萊昂化失活 。 雖然其上有 許多基因 （ 被稱(chēng)為萊昂化基因 ） ， 例如 G6PD（ 葡萄糖 6磷酸脫氫酶 ） 和 AHF （ 抗溶血 VIII因子 ） 都的確是出現(xiàn)了完全失活 ， 因?yàn)橐褱y(cè)知它們?cè)诩? 合子的女性中的表達(dá)水平與在半合子男性中的相同 （ XGXG = XGY） 。 但是 也發(fā)現(xiàn)失活 X 染色體上還有另外一種類(lèi)型的基因 （ 被稱(chēng)為非萊昂化基因 ） ， 例如 Xg 血型基因 ， 類(lèi)固醇硫酸酯酶基因和 MIC2抗原基因等 ， 它們無(wú)論在有 活性的 ， 還是在無(wú)活性的 X染色體上都能表達(dá) 。 然而 ， 這些非萊昂化的基因 在純合子女性和半合子男性的細(xì)胞中 ， 其產(chǎn)物活性前者只是后者的 倍 ， 并未達(dá)到 2倍的劑量 （ XSY＜ XSXS＜ 2X SY） 。 這說(shuō)明失活 X染色體上有部分 基因是非萊昂化而不失活的 ， 但這種非萊昂化是不完全的 。 被稱(chēng)之為不完全 的劑量補(bǔ)償效應(yīng) 。 這些修正的觀點(diǎn)現(xiàn)在被稱(chēng)為新萊昂假說(shuō) 。 現(xiàn)在我們?cè)俑鶕?jù)性別決定的分化發(fā)育階段結(jié)合新萊昂假說(shuō)來(lái)分析一下由 Ohno 提出的質(zhì)疑 。 正常 XX型胎兒的初級(jí)分化決定顯然是受兩條 X染色體共 同作用的結(jié)果 ， 即在受精后 16天之前 ， 是兩條都有表達(dá)活性的 X染色體在共 同發(fā)揮功能作用 。 而從 16天后到 6－ 7周這個(gè)階段 ， 則是一條有完全活性的和 Developmental Biology 另一條具不完全活性 X染色體在共同作用 ， 從而確定了胚胎性卵巢的正常分 化發(fā)育 。 6－ 7周以后一直到青春期 ， 那條失活 X染色體上部分基因的非萊昂 化 ， 對(duì)常染色體基因的表達(dá)以及對(duì)性分化和身體各器官系統(tǒng)的發(fā)育都仍然是 有一定控制影響作用的 ， 這種不完全劑量補(bǔ)償效應(yīng)在保證女性生殖器官形成 以及第二性征的正常發(fā)育上是必不可少的 ， 而 Turner綜合癥患者的 45， X 核 型中正因?yàn)槿笔Я诉@一條具不完全活性的 X染色體 ， 所以該患者的第一性征 發(fā)育不全 ， 第二性征不表現(xiàn) ， 并且體內(nèi)許多器官系統(tǒng)的發(fā)育都出現(xiàn)了不完善 的異常 。 這充分說(shuō)明了那條失活的 X染色體對(duì)于女性的分化發(fā)育是絲毫不可 缺少的 ， 也說(shuō)明了 45， X患者與 46， XX 正常女性是有本質(zhì)區(qū)別的 。 其次 ， 我們?cè)俜治鲆幌?Klinefelter綜合癥 ， 在其 47， XXY核型中 ， 盡管在早期胚胎 階段 ， Y 染色體對(duì)決定睪丸分化方面起到了主導(dǎo)作用 ， 然而與其并存有一條 具完全活性的和另一條具不完全活性的 X染色體 ， 由于過(guò)多的 X染色體基因 的干擾制約 ， 就引起了雄性生殖系統(tǒng)的發(fā)育不全 ， 導(dǎo)致男患者不育 。 此外 ， 過(guò)多的非萊昂化基因控制的酶及激素等表達(dá)產(chǎn)物數(shù)量增多 ， 也可能會(huì)以特定 方式影響到神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育 ， 引起了患者的智力發(fā)育下降 ， 所以說(shuō) ， 47， XXY 患者與 46， XY正常男性也同樣是有本質(zhì)區(qū)別的 。 Developmental Biology 新萊昂假說(shuō)雖然能用來(lái)解釋有關(guān) Tumer綜合癥和 Klinefelter綜合癥等方 面的問(wèn)題 ， 但對(duì)如何解釋假兩性畸形等性別異常卻是無(wú)能為力 。 特別是對(duì) Y 染色體在性別決定分化中所起的機(jī)理作用沒(méi)有涉及 ， 因此下面將介紹另外幾 個(gè)有關(guān)性別決定機(jī)制的理論性探討 。 Developmental Biology 二、性別決定的機(jī)制 1. H－ Y抗原決定假說(shuō) （ 1） H－ Y抗原的發(fā)現(xiàn) 1955年 ， Eichvald等人以高度自交的純系小鼠 —— B6小鼠做個(gè)體之間 的皮膚移植實(shí)驗(yàn) ， 純系小鼠個(gè)體之間的基因型是基本相同的 。 按理說(shuō)它們 的細(xì)胞表面的抗原物質(zhì)應(yīng)該是相同的 ， 那么個(gè)體之間的相互皮膚移植不應(yīng) 出現(xiàn)排斥反應(yīng) ， 但是實(shí)驗(yàn)結(jié)果卻出乎預(yù)料 ， 凡是雄鼠皮膚移植到雌鼠體上 都發(fā)生了排斥反應(yīng) ， 而在同性別個(gè)體之間皮膚移植以及將雌體皮膚移植到 雄體上 ， 則皆不出現(xiàn)排斥現(xiàn)象 （ 圖 83） 。 這個(gè)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明 ， 雄鼠的細(xì)胞表面具有一種在雌鼠中沒(méi)有的抗原 ， 由于雄鼠性染色體是 XY， 雌鼠是 XX， 人們自然聯(lián)想推測(cè) ， 雄鼠所特有的 這種抗原應(yīng)當(dāng)是受 Y染色體上某種基因所決定的 ， 因此稱(chēng)這種抗原為組織 相容性 Y 抗原 ， 簡(jiǎn)稱(chēng) H－ Y 抗原 。 與小鼠的其他的組織相容性抗原相比 ， H－ Y抗原是屬于比較弱的抗原物質(zhì) 。 （ 2） H－ Y抗原的特性 20 世紀(jì) 70年代末期 H— Y抗原被分離純化 ， 證明是一種糖蛋白 。 它具 有如下的生物學(xué)特性： Developmental Biology ♂ ♀ ♀ ♂ + + + + + + 圖 83 純系小鼠雌雄個(gè)體間的皮膚移植 Developmental Biology ① H－ Y抗原具有高度的進(jìn)化保守性 以小鼠的 H－ Y抗血清能與人 、 各種哺乳動(dòng)物 、 鳥(niǎo)類(lèi) 、 爬行類(lèi) 、 兩棲類(lèi)和魚(yú)類(lèi) ， 甚至無(wú)脊椎動(dòng)物的異配 性別個(gè)體發(fā)生免疫交叉反應(yīng) 。 ② H－ Y抗原總是與性別分化保持一致 在各種動(dòng)物之中 ， 雄性異配 XY個(gè)體都可檢測(cè)到 H－ Y抗原 ， 而同配的 XX個(gè)體則無(wú) H－ Y抗原 。 ③ H－ Y抗原的表達(dá)不受激素影響 而且是早在受精后卵裂細(xì)胞期就 已開(kāi)始表達(dá) ， 遠(yuǎn)遠(yuǎn)早于體內(nèi)激素的合成分泌 ， 這說(shuō)明 H－ Y 抗原的功能 作用是在胚胎原始性腺分泌之前 。 ④ 人的 H－ Y抗原基因被定位于 Y染色體上的 Yp11－ qter區(qū)段 。 正由于 H－ Y 抗原有這些特點(diǎn) ， 所以在 20世紀(jì) 80年代 ， 生物學(xué)界