【文章內容簡介】 開始出現失活的 ， 被稱為萊昂假 說 。 Developmental Biology 無 巴氏小體 1 巴氏小體 2 巴氏小體 4 巴氏小體 3 巴氏小體 圖 82 巴氏小體與染色體組成的關系 Developmental Biology 萊昂假說雖然以 X染色體失活的劑量補償效應原理解釋了人類及哺乳類 中許多生理現象 ， 得到了學術界的公認 ， 但是隨著研究的深入 ， 特別是對性 別異常種種現象的研究 ， 也發(fā)現了許多不好解釋的問題 。 例如 1967年 ， 美國 著名遺傳學家 Ohno 對此提出了 45， X ≠ 46， XX； 47， XXY ≠ 46， XY 這 兩個不等式是否成立的質疑 ， 我們知道 ， Turner 綜合癥 （ 45， X） 是卵巢發(fā) 育不全的染色體病患者 ， Klinefelter 綜合癥 （ 47， XXY） 則是睪丸發(fā)育不全 的染色體病患者 ， 但是如果按照萊昂假說所說 ， 兩條 X染色體中必有一條失 活 ， 位于其上的 X染色體基因均失去功能作用 ， 那么 45， X 的女性患者豈不 是就應當與正常可育的 46， XX女性完全相同 ， 而 47， XXY 男性患者也應當 與正常可育的 46， XY男性完全相同了嗎 ？ 但為什么實際上卻是 Turner 綜合 癥和 Klinefelter綜合癥呢 ？ Ohno這個問題對于當時的萊昂假說是一個很難回 答的問題 ， 其實類似的問題還存在于對 X伴性隱性遺傳病的解釋之中 ， 例如 關于紅綠色盲和甲型血友病這兩種遺傳病 ， 其女患者數量雖然遠遠少于男患 者 ， 但畢竟是存在有女患者的 ， 如果女性細胞中有一條 X 染色體失活了 ， 又 怎么可能出現 X連鎖隱性基因的純合呢 ？ 或者說如果兩條 X染色體必有一條 失活 ， 那么這種病的男女發(fā)病機會豈不是應當完全相等嗎 ？ Developmental Biology 現在根據大量研究資料分析已證明 ， 萊昂假說基本上是正確的 ， 只不過 需要修正 ， 即失活的 X染色體上并非全部基因都呈萊昂化失活 。 雖然其上有 許多基因 （ 被稱為萊昂化基因 ） ， 例如 G6PD（ 葡萄糖 6磷酸脫氫酶 ） 和 AHF （ 抗溶血 VIII因子 ） 都的確是出現了完全失活 ， 因為已測知它們在純 合子的女性中的表達水平與在半合子男性中的相同 （ XGXG = XGY） 。 但是 也發(fā)現失活 X 染色體上還有另外一種類型的基因 （ 被稱為非萊昂化基因 ） ， 例如 Xg 血型基因 ， 類固醇硫酸酯酶基因和 MIC2抗原基因等 ， 它們無論在有 活性的 ， 還是在無活性的 X染色體上都能表達 。 然而 ， 這些非萊昂化的基因 在純合子女性和半合子男性的細胞中 ， 其產物活性前者只是后者的 倍 ， 并未達到 2倍的劑量 （ XSY＜ XSXS＜ 2X SY） 。 這說明失活 X染色體上有部分 基因是非萊昂化而不失活的 ， 但這種非萊昂化是不完全的 。 被稱之為不完全 的劑量補償效應 。 這些修正的觀點現在被稱為新萊昂假說 。 現在我們再根據性別決定的分化發(fā)育階段結合新萊昂假說來分析一下由 Ohno 提出的質疑 。 正常 XX型胎兒的初級分化決定顯然是受兩條 X染色體共 同作用的結果 ， 即在受精后 16天之前 ， 是兩條都有表達活性的 X染色體在共 同發(fā)揮功能作用 。 而從 16天后到 6－ 7周這個階段 ， 則是一條有完全活性的和 Developmental Biology 另一條具不完全活性 X染色體在共同作用 ， 從而確定了胚胎性卵巢的正常分 化發(fā)育 。 6－ 7周以后一直到青春期 ， 那條失活 X染色體上部分基因的非萊昂 化 ， 對常染色體基因的表達以及對性分化和身體各器官系統的發(fā)育都仍然是 有一定控制影響作用的 ， 這種不完全劑量補償效應在保證女性生殖器官形成 以及第二性征的正常發(fā)育上是必不可少的 ， 而 Turner綜合癥患者的 45， X 核 型中正因為缺失了這一條具不完全活性的 X染色體 ， 所以該患者的第一性征 發(fā)育不全 ， 第二性征不表現 ， 并且體內許多器官系統的發(fā)育都出現了不完善 的異常 。 這充分說明了那條失活的 X染色體對于女性的分化發(fā)育是絲毫不可 缺少的 ， 也說明了 45， X患者與 46， XX 正常女性是有本質區(qū)別的 。 其次 ， 我們再分析一下 Klinefelter綜合癥 ， 在其 47， XXY核型中 ， 盡管在早期胚胎 階段 ， Y 染色體對決定睪丸分化方面起到了主導作用 ， 然而與其并存有一條 具完全活性的和另一條具不完全活性的 X染色體 ， 由于過多的 X染色體基因 的干擾制約 ， 就引起了雄性生殖系統的發(fā)育不全 ， 導致男患者不育 。 此外 ， 過多的非萊昂化基因控制的酶及激素等表達產物數量增多 ， 也可能會以特定 方式影響到神經系統發(fā)育 ， 引起了患者的智力發(fā)育下降 ， 所以說 ， 47， XXY 患者與 46， XY正常男性也同樣是有本質區(qū)別的 。 Developmental Biology 新萊昂假說雖然能用來解釋有關 Tumer綜合癥和 Klinefelter綜合癥等方 面的問題 ， 但對如何解釋假兩性畸形等性別異常卻是無能為力 。 特別是對 Y 染色體在性別決定分化中所起的機理作用沒有涉及 ， 因此下面將介紹另外幾 個有關性別決定機制的理論性探討 。 Developmental Biology 二、性別決定的機制 1. H－ Y抗原決定假說 （ 1） H－ Y抗原的發(fā)現 1955年 ， Eichvald等人以高度自交的純系小鼠 —— B6小鼠做個體之間 的皮膚移植實驗 ， 純系小鼠個體之間的基因型是基本相同的 。 按理說它們 的細胞表面的抗原物質應該是相同的 ， 那么個體之間的相互皮膚移植不應 出現排斥反應 ， 但是實驗結果卻出乎預料 ， 凡是雄鼠皮膚移植到雌鼠體上 都發(fā)生了排斥反應 ， 而在同性別個體之間皮膚移植以及將雌體皮膚移植到 雄體上 ， 則皆不出現排斥現象 （ 圖 83） 。 這個實驗結果表明 ， 雄鼠的細胞表面具有一種在雌鼠中沒有的抗原 ， 由于雄鼠性染色體是 XY， 雌鼠是 XX， 人們自然聯想推測 ， 雄鼠所特有的 這種抗原應當是受 Y染色體上某種基因所決定的 ， 因此稱這種抗原為組織 相容性 Y 抗原 ， 簡稱 H－ Y 抗原 。 與小鼠的其他的組織相容性抗原相比 ， H－ Y抗原是屬于比較弱的抗原物質 。 （ 2） H－ Y抗原的特性 20 世紀 70年代末期 H— Y抗原被分離純化 ， 證明是一種糖蛋白 。 它具 有如下的生物學特性： Developmental Biology ♂ ♀ ♀ ♂ + + + + + + 圖 83 純系小鼠雌雄個體間的皮膚移植 Developmental Biology ① H－ Y抗原具有高度的進化保守性 以小鼠的 H－ Y抗血清能與人 、 各種哺乳動物 、 鳥類 、 爬行類 、 兩棲類和魚類 ， 甚至無脊椎動物的異配 性別個體發(fā)生免疫交叉反應 。 ② H－ Y抗原總是與性別分化保持一致 在各種動物之中 ， 雄性異配 XY個體都可檢測到 H－ Y抗原 ， 而同配的 XX個體則無 H－ Y抗原 。 ③ H－ Y抗原的表達不受激素影響 而且是早在受精后卵裂細胞期就 已開始表達 ， 遠遠早于體內激素的合成分泌 ， 這說明 H－ Y 抗原的功能 作用是在胚胎原始性腺分泌之前 。 ④ 人的 H－ Y抗原基因被定位于 Y染色體上的 Yp11－ qter區(qū)段 。 正由于 H－ Y 抗原有這些特點 ， 所以在 20世紀 80年代 ， 生物學界