【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 3 C H 3 O O O H O R2 C H 3 C H 3 R1 = COCH3或 COCH2CH3 R2 = H (螺旋霉素 )或 COCH3 (乙酰螺旋霉素 ) 紅霉素的發(fā)酵生產(chǎn) 第二節(jié) 大環(huán)內(nèi)酯抗生素 ?產(chǎn)生菌：紅色糖多孢菌 (Saccharopolyspora erythraea) ?菌種選育：重組和表達(dá)透明顫菌 (Vitreoscilla sp.)血紅蛋白(VHB)基因的工程菌可減少氧的需要，大幅度提高紅霉素發(fā)酵產(chǎn)量。 ?發(fā)酵培養(yǎng)基：碳源 —— 淀粉，蔗糖，葡萄糖，植物油；氮源 —— 豆餅粉，花生餅粉，棉籽餅粉，硫酸銨；前體 —— 丙酸或丙醇；無機(jī)鹽 —— 磷酸鹽，硫酸鎂等。 ?發(fā)酵過程控制：碳 /氮比，磷酸根和氨氮濃度，前體濃度 ——通過流加方法控制。 ?紅霉素的提?。喝軇┹腿》?—— 發(fā)酵濾液 → 調(diào)節(jié) pH ~ → 醋酸丁酯萃取 → pH ~ → 調(diào)節(jié) pH ~→ 醋酸丁酯二次萃取 → 冷卻至－ 5℃ → 加入丙酮結(jié)晶 → 過濾 → 干燥 →紅霉素成品。 第三節(jié) 四環(huán)素類抗生素 ?四環(huán)素類抗生素 (Tetracyclines)是分子中含有四個(gè)駢聯(lián)環(huán) （ 其中一個(gè)是苯環(huán) ） 并帶有黃顏色的一類廣譜抗生素的總稱 ， 對(duì)各種 G(+)細(xì)菌 、 除銅綠色假單胞菌以外的 G(－ )細(xì)菌 、 螺旋體 、 支原體 、 立克次氏體和衣原體都有很好的抗菌活性 。 ?這類抗生素可與敏感菌的 70S核蛋白體的 30S亞基結(jié)合 ， 從而抑制其蛋白質(zhì)合成 。 ?長(zhǎng)期使用四環(huán)素類抗生素容易誘發(fā)細(xì)菌產(chǎn)生抗藥性 ， 目前絕大多數(shù)大腸桿菌和痢疾桿菌 ， 半數(shù)以上的金黃色葡萄球菌 、 肺炎球菌 、 鏈球菌等均呈現(xiàn)抗藥性 ， 因而主要用于支原體 、 立克次氏體和衣原體感染癥 。 ?四環(huán)素類抗生素的急性毒性很低 ， 但副作用較多 ， 有胃腸道障礙 、過敏 、 誘發(fā)機(jī)會(huì)感染 、 誘發(fā)維生素缺乏 、 肝障礙 、 粒狀白細(xì)胞減少等 。 另外 ， 對(duì)胎兒有致畸作用 ， 對(duì)幼兒可致骨發(fā)育障礙和齒色素沉積 ， 故孕婦和嬰幼兒禁用 。 ?含 Ca、 Mg、 Al、 Fe的食物和藥物可與四環(huán)素類抗生素形成鰲合物 ，從而降低其口服吸收率 。 四環(huán)素類抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu) 第三節(jié) 四環(huán)素類抗生素 R3 N H H O H O H O O H O R2 O H N HR5 O C H 3 C H 3 R4 R1 臨床應(yīng)用的主要四環(huán)素類抗生素 第三節(jié) 四環(huán)素類抗生素 通用名 R1 R2 R3 R4 產(chǎn)生菌或合成起始物 發(fā)現(xiàn)年 給藥途徑 天然 金霉素(Chlortetracycline) Cl OH CH3 H Streptomyces aureofaciens 1948 外用 土霉素(Oxytetracycline) H OH CH3 OH S. rimosus 1950 外用 四環(huán)素(Tetracycline) H OH CH3 H S. viridofaciens 1953 口服 去甲基金霉素(Demethylchlortetracycline) Cl OH H H S. aureofaciens 1957 口服 半合成 多西環(huán)素 * (doxycycline) H H CH3 OH 土霉素 1966 口服 美他環(huán)素 (甲烯土霉素 )(metacycline) H =CH OH 土霉素 1961 口服 米諾環(huán)素 ** (minocycline) N(CH3)2 H H H 去甲基金霉素 1967 口服 ,注射 *又稱脫氧土霉素， **又稱二甲胺四環(huán)素。 R5 除美他環(huán)素為 CH2(NH)CH(COOH)(CH2)4NH2 外，其余均為 H。 四環(huán)素類抗生素的生物合成 （一） 四環(huán)素類抗生素的生物合成（二） 四環(huán)素類抗生素的生物合成（三） 土霉素的發(fā)酵生產(chǎn) 第三節(jié) 四環(huán)素類抗生素 ?產(chǎn)生菌：龜裂鏈霉菌 (Streptomyces rimosus) ?發(fā)酵培養(yǎng)基：主要成分為淀粉、黃豆餅粉、玉米漿、硫酸銨、磷酸二氫鉀、碳酸鈣、玉米油。 ?發(fā)酵過程補(bǔ)料：酶水解淀粉，硫酸銨，氨水，消沫劑等。 ?發(fā)酵控制要點(diǎn)：磷酸鹽、銨氮、菌絲、消沫劑濃度。 ?對(duì)氧的需求：土霉素產(chǎn)生菌能量代謝強(qiáng)度較低，故不需要太強(qiáng)的攪拌和通氣。 其他四環(huán)素類抗生素的發(fā)酵生產(chǎn) ?四環(huán)素發(fā)酵培養(yǎng)基中避免含 氯離子 ，金霉素發(fā)酵中需要足夠的氯離子，其余同土霉素發(fā)酵。 ?去甲基金霉素由金霉素產(chǎn)生菌的突變株產(chǎn)生。 概述 第四節(jié) 肽類抗生素 ?肽類抗生素是由多個(gè)氨基酸由肽鍵相連組成的抗生素，分子中一般具有環(huán)狀結(jié)構(gòu)。 ?不同的成員具有完全不同的作用機(jī)制，一般抗菌譜較窄。 ?口服不吸收，只能外用或注射給藥。 ?有的毒性較強(qiáng)，故只能外用。 主要肽類抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu) —— 桿菌肽 和 短桿菌肽 S 第四節(jié) 肽類抗生素 主要肽類抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu) —— 多粘菌素 和 粘桿菌素 第四節(jié) 肽類抗生素 主要肽類抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu) —— 卷曲霉素 第四節(jié) 肽類抗生素 N H N H O N H N H O N H N H H N H O N H 2 O N H 2 N H O O N H H N H 2 N H 2 O H R 卷曲霉素 IA (R=OH) 和卷曲霉素 IB (R=H) 主要肽類抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu) —— 恩維霉素 N H N H 2 N H N H O N H O H N H O N H N H N H O N H 2 N H 2 R O O O N H O H N H H O H 第四節(jié) 肽類抗生素 R = OH（恩維霉素 N）或 H（恩維霉素 O） 桿菌肽的理化性質(zhì) 第四節(jié) 肽類抗生素 桿菌肽 (bacitracin) 為淺灰白色粉末，味極苦，溶于水和醇，幾乎不溶于醚、氯仿和丙酮。水溶液在酸性條件下穩(wěn)定，在堿性下不穩(wěn)定。工業(yè)生產(chǎn)的桿菌肽為至少 9種成分組成的復(fù)合物，其中桿菌肽 A、 B、 C是主要組分。在堿性溶液中，桿菌肽 A極易轉(zhuǎn)化為桿菌肽 F而使效價(jià)下降。桿菌肽 A的分子式 =C66H103N17O16S, 分子量 =. 桿菌肽的發(fā)酵生產(chǎn) 第四節(jié) 肽類抗生素 ?產(chǎn)生菌： 地衣芽孢桿菌（ Bacillus licheniformis AS1520） ?培養(yǎng)基成分： 淀粉，玉米粉，黃豆餅粉，玉米漿，硫酸銨，碳酸鈣，微量元素。 ?發(fā)酵： 在連續(xù)攪拌和通氣條件下于 30℃ 發(fā)酵 45 h左右。效價(jià) 800~900 u/ml，約合 13~15 mg/ml。 ?提?。?發(fā)酵液 → 酸化 (pH )→ 過濾 → 正丁醇萃取 (pH )→ 磷酸緩沖液反萃 (pH )→ 氫氧化鈣沉淀 (pH )→鋅絡(luò)合 → 濃縮 → 沉淀 → 桿菌肽鋅。 概述（一） 第五節(jié) 糖肽類抗生素 ? 糖肽類抗生素是由 7個(gè)氨基酸組成的環(huán)肽母核與 2~7個(gè)糖以糖苷鍵相連接