【文章內(nèi)容簡介】 細(xì)胞對激動藥的敏感性和反應(yīng)性下降的現(xiàn)象 。 受體增敏 指長期使用拮抗藥 ， 或受體周圍的生物活性物質(zhì)濃度低 ， 組織或細(xì)胞對激動藥的敏感性和反應(yīng)性升高的現(xiàn)象 。 （七）受體類型 ? G蛋白耦聯(lián)受體： 是一類由 GTP結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白（ 簡稱為 G蛋白 ） 組成的受體超家族 ， 可將配體帶來的信號傳送至效應(yīng)器蛋白 ， 產(chǎn)生生物效應(yīng) 。 ? G蛋白有許多類型 ， 常見的有興奮型 G蛋白 ， 激活A(yù)C使 cAMP增加；抑制型 G蛋白 ， 抑制 AC使cAMP減少；磷脂酶 C型 G蛋白 ， 激活磷脂酰肌醇特異的 PLC。 ? 配體門控離子通道受體： 由配體結(jié)合部位及離子通道兩部分構(gòu)成 ， 當(dāng)配體與其結(jié)合后 ， 受體變構(gòu)使通道開放或關(guān)閉 ， 改變細(xì)胞膜離子流動狀態(tài) ，從而傳遞信息 。 ? 酪氨酸激酶受體 ? 胰島素及一些生長因子的受體本身具有酪氨蛋白激酶的活性 ， 稱為酪氨酸蛋白激酶受體 。 ? 細(xì)胞內(nèi)受體 ? 甾體激素受體存在于細(xì)胞漿內(nèi) ， 甲狀腺素受體存在于細(xì)胞核內(nèi) 。 ? 其他酶類受體 ? 鳥苷酸環(huán)化酶 （八）細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo) ? 第一信使是指多肽類激素 、 神經(jīng)遞質(zhì)及細(xì)胞因子等細(xì)胞外信使物質(zhì) 。 大多數(shù)第一信使不能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi) ，而是與靶細(xì)胞膜表面的特異受體結(jié)合 ， 激活受體而引起細(xì)胞某些生物學(xué)特性的改變 ， 如膜對某些離子的通透性及膜上某些酶活性的改變 ， 從而調(diào)節(jié)細(xì)胞功能 。 ? 第二信使為第一信使作用于靶細(xì)胞后在胞漿內(nèi)產(chǎn)生的信息分子 。 第二信使將獲得信息增強(qiáng) 、 分化 、 整合并傳遞給效應(yīng)器才能發(fā)揮其特定的生理能或藥理效應(yīng) 。 ? 1． 環(huán)磷腺苷 （ cAMP） cAMP是 ATP經(jīng) AC作用的產(chǎn)物 。 ? 2． 環(huán)磷鳥苷 （ cGMP） cGMP是 GTP經(jīng) GC作用的產(chǎn)物 。 cGMP作用與 cAMP相反 。 ? 3． 肌醇磷脂 二酰甘油 （ DAG） 及 1， 4， 5三磷酸肌醇 （ IP3） 。 ? 4． 鈣離子 很多藥物通過影響細(xì)胞內(nèi)的 Ca2+而發(fā)揮其藥理效應(yīng) ， 故細(xì)胞內(nèi) Ca2+的調(diào)控及其作用機(jī)制近年來受到極大重視 。 ? 第三信使是指負(fù)責(zé)細(xì)胞核內(nèi)外信息傳遞的物質(zhì)，包括生長因子、轉(zhuǎn)化因子等。他們傳導(dǎo)蛋白以及某些癌基因產(chǎn)物，參與基因調(diào)控、細(xì)胞增殖和分化以及腫瘤的形成等過程 二、藥物作用的非受體機(jī)制 藥物除了與受體結(jié)合產(chǎn)生作用外，不少藥物 并不與受體作用也能引起細(xì)胞功能的變化。非受體結(jié) 合的藥物作用機(jī)制主要有如下幾種： 1．影響酶 酶的種類很多，分布極廣，幾乎參與所有的生命活動，且極易受到各種因素的影響。影響酶的方式有： （ 1）抑制： 多數(shù)藥物通過抑制酶活性而產(chǎn)生作用， 如新斯的明競爭性抑制膽堿酯酶而提高肌張力；奧美拉唑不可逆性地抑制胃黏膜 H+K+ATP 酶，使胃酸分泌減少。 （ 2）激活： 尿激酶激活纖溶酶原產(chǎn)生抗血栓作用。 （ 3）復(fù)活： 碘解磷定通過復(fù)活膽堿酯酶而解救有機(jī)磷中毒。 （ 4）誘導(dǎo)： 苯巴比妥誘導(dǎo)肝微粒體酶，使其自身及其他藥物的代謝加快。 （ 5）生成或補(bǔ)充： 煙酸是輔酶 Ⅰ 及 Ⅱ 的組成部分，有些藥物本身就是酶，如胃蛋白酶。 2．影響離子通道 細(xì)胞膜上存在著藥物直接作用的離子通道（除受體操控者外），控制 Na+、 Ca2+、 K+、Cl等離子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，影響細(xì)胞功能。 如局麻藥通過抑制鈉通道而產(chǎn)生局部麻醉作用；硝苯地平通過抑制鈣通道而產(chǎn)生擴(kuò)張血管作用。 3．影響轉(zhuǎn)運(yùn) 許多生理物質(zhì)如神經(jīng)遞質(zhì)、激素、代謝物、內(nèi)在活性物質(zhì)及無機(jī)離子等經(jīng)常在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)，干擾這一環(huán)節(jié)可以引發(fā)明顯的藥理效應(yīng)。 如利尿藥抑制腎小管 Na+K+、 Na+H+交換而發(fā)揮排鈉利尿作用。 4．影響代謝 核酸（ DNA、 RNA） 是控制蛋白質(zhì)合成及細(xì)胞分裂的生命物質(zhì)， 許多抗癌藥是通過干擾細(xì)胞 DNA或 RNA代謝過程而發(fā)揮療效的；如磺胺類、喹諾酮類都是作用于細(xì)菌核酸代謝而發(fā)揮抑菌或殺菌作用。有些藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與正常代謝物質(zhì)非常相似，摻入細(xì)胞代謝過程卻往往不能引起正常代謝的生理效應(yīng)，而導(dǎo)致抑制或阻斷代謝的后果，稱為偽品摻入 ， 也稱抗代謝藥 。 例如 5氟尿嘧啶結(jié)構(gòu)與尿嘧啶相似，取代尿嘧啶摻入癌細(xì)胞 mRNA中干擾蛋白質(zhì)合成而發(fā)揮抗癌作用。 5．影響免疫 如免疫增強(qiáng)藥或本身就是抗體的藥物（如丙種球蛋白）和免疫抑制藥（如環(huán)孢素）可影響免疫功能發(fā)揮作用。 6．理化反應(yīng) 有些藥物通過簡單的理化作用，如消毒防腐藥使微生物的蛋白質(zhì)變性、抗酸藥中和胃酸、脫水藥改變滲透壓、四乙酸鈉鈣絡(luò)合重金屬、局麻藥和抗心律失常藥穩(wěn)定細(xì)胞膜，阻止動作電位的產(chǎn)生及傳導(dǎo)等，從而產(chǎn)生藥理作用。 7．補(bǔ)充機(jī)體缺乏的物質(zhì) 補(bǔ)充營養(yǎng)以治療相應(yīng)缺乏癥的藥物很多，如鐵鹽、維生素、多種微量元素等。還有些藥物通過補(bǔ)充機(jī)體缺乏的物質(zhì)而達(dá)到治療目的，如胰島素治療糖尿病、甲狀腺素治療甲狀腺功能低下等。 第四章 影響藥效的因素及合理用藥原則 第一節(jié) 藥物方面的因素 一、劑量、劑型、制劑與給藥途徑 藥物的劑量是臨床用藥的一個最基本問題，臨床上藥物一般采用常用量或治療量，但也要因人而異，適當(dāng)調(diào)整 同一藥物可有不同劑型適用于不同給藥途徑 不同給藥途徑的藥物的起效速度不同，一般規(guī)律： .吸入 ..舌下 .直腸 貼皮。 二、給藥時間與次數(shù) 應(yīng)根據(jù) t 189。 決定給藥間 隔時間， 療程根據(jù)疾病及病程決定 聯(lián)合用藥： 兩種或兩種以上的藥物，除達(dá)到多種治療目的外都是利用藥物間的協(xié)同作用增效或利用拮抗作用減少不良反應(yīng)。 （一）影響藥動學(xué)的相互作用 三、聯(lián)合用藥及藥物的相互作用 1．吸收 維生素 C有助于食物和鐵制劑中 Fe2+的吸收；四環(huán)素與 Fe2+、 Ca2+等重金屬離子同時服用，則可因絡(luò)合反應(yīng)而影響各自的吸收，應(yīng)避免合用。 2．分布 解熱鎮(zhèn)痛藥保泰松（結(jié)合率為 98%）與口服抗凝藥雙香豆素（與血漿蛋白的結(jié)合率為 99%）合用時，可因競爭血漿蛋白的結(jié)合，使游離型抗凝藥雙香豆素增加，導(dǎo)致抗凝過度，發(fā)生出血傾向 。 3．轉(zhuǎn)化 藥酶誘導(dǎo)劑和藥酶抑制劑不僅可增強(qiáng)或減弱藥物自身的轉(zhuǎn)化；當(dāng)合并使用其他藥物時，還可使同時使用的其他藥物的轉(zhuǎn)化速度發(fā)生變化，而導(dǎo)致藥效或毒性的增強(qiáng)或減弱。 4．排泄 弱酸性藥物苯巴比妥過量中毒時，堿化尿液可減少藥物在腎小管中的重吸收，從而加快藥物的排出以解毒。 （二）影響藥效學(xué)的相互作用 藥效學(xué)的相互作用的結(jié)果，主要表現(xiàn)為協(xié)同作用或拮抗作用 。 根據(jù)作用機(jī)制的不同，又可分為： 1．生理性協(xié)同與拮抗 飲酒可加重鎮(zhèn)靜催眠藥的中樞抑制作用；濃茶或咖啡與鎮(zhèn)靜催眠藥合用，則可減輕鎮(zhèn)靜催眠藥的中樞抑制作用等。 α 受體阻滯藥與腎上腺素合用，可能導(dǎo)致升壓作用的反轉(zhuǎn)現(xiàn)象；組胺與抗組胺藥合用，能降低組胺的反應(yīng)等。 三環(huán)類抗抑郁藥可因抑制外周 NA 的再攝取，增強(qiáng)擬腎上腺素類藥的藥理作用，引起血壓升高等不良反應(yīng)；還可因抑制中樞 NA 的再攝取，減弱可樂定和甲基多巴等藥物的中樞性降壓作用。 2．受體水平的協(xié)同與拮抗 指當(dāng)作用于相同受體的兩種藥物同時應(yīng)用時，可發(fā)生對受體作用的協(xié)同或拮抗。 3．干擾神經(jīng)遞質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn) （三）配伍禁忌： 藥物在體外配伍直接發(fā)生物理性的或化學(xué)性的相互作用而影響藥物療效或毒性反應(yīng) . 第二節(jié) 機(jī)體方面的因素 （一）年齡、性別因素： 年齡因素 （ 1）成人：常用量 （ 2）老人： （ 3）小兒：根據(jù)體重、體表面積給藥 性別因素： 原則上無明顯差別，但應(yīng)注意婦女的月經(jīng)期、 孕妊娠期、哺乳期、產(chǎn)程及產(chǎn)時的用藥問題。 二、個體差異 相同劑量的藥物在不同個體，其血藥濃度、作用及作用維持時間等并不相同。 主要原因是患者的特異體質(zhì)對藥物處置的藥動學(xué)差異造成的。所以，臨床上必須劑量個體化。 三、遺傳因素 遺傳多態(tài)性 藥物反應(yīng)種族差異 四、病理情況 疾病也會影響藥物的療效。 某些藥物可誘發(fā)潛在性疾病。 五、心理因素 患者的精神狀態(tài)與藥物療效關(guān)系密切。 安慰劑 是指不具備藥理活性的制劑。安慰劑的治療效應(yīng)，在某些癥狀和疾病的治療中，大約可占總療效的35%～ 40%。 在新藥臨床研究中，常采用雙盲法安慰劑對照試驗設(shè)計。雙盲試驗設(shè)計指在受試者和具體經(jīng)管醫(yī)生均不知用何藥的情況下進(jìn)行的試驗，這樣可以排除精神因素對藥物效應(yīng)的干擾，即完全排除假陽性的結(jié)果。 七、長期用藥引起機(jī)體反應(yīng)性變化： 快速耐受性： 藥物在短時間內(nèi)反復(fù)應(yīng)用數(shù)后，療效遞減直至消失。如麻黃堿。 耐受性 ： 連續(xù)用藥后機(jī)體對藥物的反應(yīng)強(qiáng)度遞減，增加劑 量可保持藥效不減。 耐藥性（抗藥性）： 病原體或腫瘤細(xì)胞對反復(fù)使用的化療藥敏感性降低。 依賴性： 主觀需要連續(xù)用藥，又分 習(xí)慣性、成癮性。 （ 1）習(xí)慣性： 由于停藥引起的主觀上不適的感覺，精神上渴望再次連續(xù)用藥，又稱精神依賴性。 （ 2）成癮性： 指某些藥品如嗎啡，用藥時產(chǎn)生欣快感，停藥后出現(xiàn)嚴(yán)重戒繼癥狀，又稱軀體依賴性。 一、 傳出神經(jīng)的分類 （一）傳出神經(jīng)按解剖學(xué)分類： 自主神經(jīng) 運(yùn)動神經(jīng) 交感神經(jīng) 神 經(jīng) 節(jié) 換 元 節(jié)后纖維 節(jié)前纖維 副交感神經(jīng) 心肌 平滑肌 腺體 骨骼肌 第五章 傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論 【 學(xué)習(xí)要求 】 1．了解傳出神經(jīng)系統(tǒng)解剖學(xué)分類。 2．熟悉傳出神經(jīng)遞質(zhì)、受體的種類及生物合成和傳出神經(jīng)系統(tǒng)受體的分類。 3．掌握傳出神經(jīng)系統(tǒng)受體的生理功能。 4．掌握傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物主要作用方式及分類。 第一節(jié) 概 述 （ 1）遞質(zhì)：神經(jīng)沖動到達(dá)神經(jīng)末梢時可釋放的一種化學(xué)物質(zhì)。 甲蛙心 乙蛙心 （ 2）傳出神經(jīng)遞質(zhì)有： 乙酰膽堿（ Ach） 和去甲腎上腺素（ NA） （二）傳出神經(jīng)按遞質(zhì)分類： 遞質(zhì)學(xué)說的發(fā)展 副交感神經(jīng) 神經(jīng)中樞 運(yùn)動神經(jīng) 交感神經(jīng) — NA — Ach 去甲腎上腺素能神經(jīng)： 絕大部分交感神經(jīng)節(jié)后纖維 。 （ 1）副交感神經(jīng)的節(jié)前、節(jié)后纖維 （ 2）交感神經(jīng)的節(jié)前纖維和少數(shù)節(jié)后纖維 （ 3）運(yùn)動神經(jīng) 膽堿能神經(jīng) ： （ 3）傳出神經(jīng)按遞質(zhì)分類 第二節(jié) 傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)和受體 一、傳出神經(jīng)的突觸結(jié)構(gòu) 傳出神經(jīng)突觸 （ 神經(jīng)元與神經(jīng)元之間 ， 以及神經(jīng)元與效應(yīng)器官之間的銜接處） 的超微結(jié)構(gòu)： 突觸前膜、突觸間隙、突觸后膜、囊泡、受體及其它結(jié)構(gòu)。 二、傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì) (一 ) 遞質(zhì)的體內(nèi)過程 Ach 的體內(nèi)過程 （ 1）合成：在膽堿能神經(jīng)末梢的胞質(zhì)內(nèi) 膽堿 + 乙酰輔酶 A 乙酰膽堿 （ 2）貯存：在囊泡內(nèi) 貯存 （ 3）釋放：胞裂外排（需 Ca2+參與） （ 4）消失： Ach 膽堿酯酶（ AchE） 膽堿 +乙酸 囊泡 (內(nèi)有遞質(zhì) ) 膽堿酯酶 受體 NA的體內(nèi)過程： （ 1）合成：在去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢的膨體內(nèi) 酪氨酸 酪氨酸羥化酶 多巴 多巴脫羧酶 多巴胺 多巴胺 β 羥化酶 NA [NA]↑， 反饋性抑制 TH （ 2）貯存： NA、 ATP、嗜鉻顆粒蛋白 貯存在囊泡內(nèi) （ 3） 釋放：胞裂外排（需 Ca2+參與） （ 4）消失： 攝取 1 ：大部分被神經(jīng)末梢重吸收， 貯存在 囊泡中 攝取 2 ：小部分被非神經(jīng)組織的 MAO和 COMT滅活 少量 NA從突觸間隙擴(kuò)散到血液中，最后主要 被肝腎組織中的 COMT和 MAO所滅活 腺體 (M3)—— 增加 (M1)胃酸分泌增加、中樞興奮 心臟 (M2)—— 抑制 平滑肌 (M3)—— 收縮 血管內(nèi)皮 (M3) —— 血管舒張 瞳孔 括約肌 (M3) —— 縮小 毒蕈堿型膽堿受體 （ MR） 三、傳出神經(jīng)系統(tǒng)的受體 （一）受體的分類 膽堿受體： 能與乙酰膽堿結(jié)合的受體。 （ 1）分型： 分為毒蕈堿型膽堿受體（ M受體）和煙堿型膽堿受 體（ N受體）。 （ 2）分布及主要功能： M樣作用 NNR—— NMR—— 神經(jīng)節(jié)、中樞 —— 興奮 骨骼肌 —— 收