【文章內容簡介】 企業(yè)管理者來說具有極大地挑戰(zhàn) 。 尤其是如何運用 QbD（ Quality 2 by Design 質量源于設計 ） 的方法充分進行各種潛在的風險評估后再行動或許更是變 更管理的重中之重，也成為醫(yī)藥企業(yè)的終極目標，從而以變更在解決當前問題或提 高效率的同時可能會帶來潛在的風險進行有效的認識，評估以及避免。本文將特別 議論在工程變更領域的管理應用方法和實踐研究，尤其是針對以下所列幾點常見的 問題加以探討： 醫(yī)藥項目改造往往時間緊，如何對預改造部分在變更前進行適當有效的設計， 避免投入使用后存在質量風險。 變更控制系統(tǒng)對于生產工程改造內容做不到系統(tǒng)性評估，對驗證狀態(tài)的潛在 影響估計不足。 在實施變更的過程中，由于驗證及確認過程不夠完整，使生產運行過程不夠 穩(wěn)定。 工程變更行動清單內容評估不完全，造成有些文件及圖紙沒有在變更結束前 及時更新。 變更控制的基本概念 定義 對于變更的定義有著各種不同的描述方式，在此，我們定義為：對于受控體系 進行的任何有計劃的改變。當然 還有其他較為通常的定義：為改進之目的而提出的 對藥品生產和管理全過程的某項內容的變化。本文會較推薦第一種定義，因為在這 個定義中我們會發(fā)現有兩層很清楚的關鍵字在其中：受控體系和有計劃的。對于受 控體系表明應用變更控制的范圍應該是針對適用于質量受控的體系范圍而言而并不 是針對所有藥廠的體系；另外一層含義是說變更應是有計劃的進行，而不是只有一 個方向就去實施，步驟和預期結果都應是在計劃內的。 在定義中我們尤其要區(qū)分變更和偏差這兩個概念。偏差的定義是背離批準的指 令或制定的標準，也就是說偏差是與已經批準的影響產品質量的標準、規(guī)程、條件、 物料、安全或環(huán)境等不相符或異常的情況，因此是沒有做出計劃就發(fā)生了的，是未 預計到的。而變更由定義可看出恰恰相反是被計劃好后才去實施的。在實際生產活 動中變更經常是作為某個偏差的糾偏措施來出現的，但變更之后也不一定就不會再 有偏差。 3 范圍 變更控制實施的范圍是所有會對產品質量有或可能會帶來影響因素的變化，主 要明顯集中在以下方面： ?規(guī)格標準 包括產品過程中控制和最終產品標準 ?檢測方法 – 經過驗證的各種 QC（ Quality Control 質量控制）方法 ?生產設備 – 直接接觸產品的和非直接接觸產品支持性設備及備件耗材等 ?公用系統(tǒng) – 空調系統(tǒng)；水處理系統(tǒng)；工藝風；酸堿系統(tǒng)及氨系統(tǒng)等 ?材料（標簽） 包材及原輔料等 ?供應商 – 主要原料和直接接觸產品的關鍵供應商 ?工藝流程 – 所有與流程相關的全部工藝范圍 出去上面所列的大的方面以外，其實根據每個公司的要求不同，還會將文件、 圖紙、設備位置、工作流程等等作為實際操作中所包含的變更控制范圍。 分類 法規(guī)對變更的分類有一些指南，如美國 FDA 將其分為三類：重大變更、一般變 更、微小變更。 如果變更對產品質量、純度、效價等存在潛在負面影響，則此變更屬于重大 變更，并需要進行變更前補充申請，經 FDA 批準后方可實施； 一般變更分為兩類：一種為 “30 天后生效的補充申請 ”要求變更后生產的產 品銷售前至少提前 30 天提交補充申請；另一種為 “已完成變更的補充申請 ”， 在申請階段是可以銷售的。 微小變更是只需要在下一次提交年報時闡述清楚就可以。 歐盟將變更分為兩種 ， 類型 1 和類型 2。 類型 1 屬于備案制 ， 即申請?zhí)峤缓蠡? 可以實施，而類型 2 則需要得到藥監(jiān)部門的批準才可實施。 每個企業(yè)一般可以根據自己公司的產品特點、規(guī)模等可以制定既符合法規(guī)要求 又適合自己的分類方法：如有的公司規(guī)定微小變更屬于對產品和工藝無潛在影響， 則無須通知 QA 質量保證部，重大和一般性變更則要和 QA 部門一起評估影響并進 行相關確認活動等；而有的公司則制定所有變更都要經 QA 部門評審并通過后才可 實施。 4 另外從變更的時效性來看，又可分為臨時性和永久性變更。而有的公司是沒有 臨時性變更的，而是通過一個實驗調查性步驟來解決不確定性變更的時限性問題。 制藥質量管理體系的架構和應用 由于變更控制系統(tǒng)是藥品制藥質量體系的一部分，因此有必要對整個質量體系 的架構和功能做一個簡要的探討 。 《 ICH Q10 藥物質量體系》現行第四版是 09 年 8 月頒布的，描述了一個有效的制藥質量體系的綜合模型，以非常簡明的語言闡述了 到底一個什么樣的體系架構是能夠有效的充分的保證藥品的質量。 首先 Q10 適用于原料藥和制劑的所有生命周期階段，并以能完成產品實現，建 立并維護受控狀態(tài)和利于持續(xù)改進為目標，通過知識管理和風險管理為實現途徑的 一門全方位的質量體系指南。尤其將 ICH Q9(International Conference on Harmonisation 國際協(xié)調會議 )的風險管理概念運用于產品包括藥物開發(fā)、技術轉移、 商業(yè)生產和產品終止的整個產品生命周期中。從側面 章節(jié)中對 QbD 質量源于設 計的要求提出了風險分析的要求。質量體系有兩層含義，一是做到使現有體系受控， 二是實現持續(xù)改進，因此在《 ICH Q10 藥物質量體系》核心的章節(jié) 中我們可以 了解到制藥質量體系要素的部分。這四大要素是：工藝性能與產品質量檢測系統(tǒng)； 糾正預防措 施 （ CAPA – Corrective Action and Preventive Action） 系統(tǒng) ； 變更管理系統(tǒng)； 工藝系能和產品質量的管理評審。 在 Q10 中分別對這些要素分別在產品整個生命周期內的不同階段所起的不同作 用給與了論述和要求。 工藝性能與產品質量檢測系統(tǒng) 應用質量風險管理以建立控制策略包括與以下內容相關的參數和屬性： 原料藥、制劑物料和組份，設施和設備的運行條件，中間控制，成品質量標準，監(jiān) 測和控制的相關方法和頻率。在制造生產過程中，良好的工藝性能和產品質量監(jiān)測 系統(tǒng)應當被用來確保性能處于受控狀態(tài)，也應當能被用來識別改進的那些方面。 在實際應用中，質量監(jiān)測系統(tǒng)能夠對已制定的各個領域的標準參數加以監(jiān)視， 當發(fā)生異常超標時，提醒管理者出現了異常，同時又相當于軍事領域的雷達系統(tǒng)， 能夠預測趨勢及可能異常的發(fā)生。 5 糾正和預防措施系統(tǒng) 制藥企業(yè)用來實施由產生于投訴調查、產品拒收、不符合、召回、偏差、審計、 官方檢查發(fā)現項和自查發(fā)現項、和產品質量監(jiān)測趨勢的糾正和預防措施。應在偏差 的根本原因調查上下足功夫，運用風險管理 ICHQ9 的指導，從而做到有的放矢，使 產品和工藝得到改進，加強對產品和工藝的理解從而評估所采取措施的結果。 變更管理體系 革新、持續(xù)改進、工藝性能和產品質量監(jiān)測的結果以及 CAPA 都會導致變更。 變更控制體系應確保持續(xù)改進以一種及時有效的方式進行，并不會引發(fā)預期意外的 結果，這一點應得到高度保證。 在實際中，如何評估變更的影響及規(guī)避在實施變更的過程中的潛在風險，進而 規(guī)避在實現了變更目標的同時給產品和工藝等帶來其他未預見到的副產物是變更控 制管理的核心。 工藝性能和產品質量的管理評審 管理評審應確保工藝性能和產品質量在整個生命周期內得到了管理。范圍應包 括審計結果、客戶投訴、產品質量監(jiān)測總結、變更及偏差管理等方面，并形成行動 計劃來不斷通過知識經驗的傳播，進而調整資源配置來實現對生產 工藝和產品的改 進。 變更控制在質量管理體系中的角色 通過以上的討論我們了解到在制藥質量管理體系的四大要素中，變更管理起著 舉足輕重的解決問題的決定性作用，扮演著改革者的角色。如同一個制藥企業(yè)的工 程部門，經常對已發(fā)生偏差和問題進行調查，找到根本原因并采取適當的解決方案 進行變更，因此，工程變更占了變更管理很大的篇幅內容。 由于質量體系的運轉圍繞著維護系統(tǒng)驗證狀態(tài)和實現持續(xù)改進的主題，那么就 意味著當質量監(jiān)測體系發(fā)現異常，通過 CAPA 系統(tǒng)的糾偏調查后就要歸到變更實施 這條路上來；而另外一條主線 ━ 工藝性能和產品質量的管理評審的執(zhí)行后依然會以 提出生產工藝和產品的改進方面來作為產出，如圖 1 所示，說明變更是作為所有管 理回顧的結果而要采取的行動也是所有系統(tǒng)工作運行的落腳點。 6 圖 1 變更控制與其它質量管理系統(tǒng)要素之間的關系 7 第 2 章 研究設計 研究方法 為了研究變更控制在制藥質量體系的環(huán)境下如何有效的實施，作用和意義，本 文將由討論質量關系體系入手，進而研究得出變更管理在四大要素的關系圖；接下 來研究如何根據企業(yè)自身特點得到一個適合工程變更管理的流程，因為工程變更往 往是變更管理中最常見也是及其重要的方面之一，有數據統(tǒng)計在某 API 生產企業(yè)剛 開始運轉的三年中有 28%左右的非文件類變更來自于工程變更（如下圖 2 所示）然 后以一個工程實例來研究如何適當的運用風險評估的工具對變更的潛在影響做到有 效的評估，進而運用 QbD 的方法來在實施前設計好變更內容、方案、行動計劃以及 確認和驗證計劃，最終有效實施工程變更的內容以及將在這過程中所遇到的問題進 行討論，得到較完整的研究結果。 圖 2 醫(yī)藥企業(yè)變更申請部門分類 數據來源 本文數據來源于某 API 生產企業(yè)變更控制中所得到的實際數據結果，其所有趨 勢圖和分析也是來源于實際驗證結果。 8 變更管理的流程研究 如何做到適當的變更控制，流程是關鍵。每個企業(yè)根據自己企業(yè)需要，制定出 不同的管理流程，但基本都會按照申請、評估、批準、實施和關閉的思路進行。本 文推薦 文提出一套較為全面并側重于評估方面的流程供討論，如圖 3 所示。 圖 3 變更控制評估流程圖 9 變更的發(fā)起 在流程圖中第一步就是申請人提交變更，在變更提交的過程中，我們要注意是 針對現有受控體系的相關變更，而不應是所有的變更。如地面的防水形式發(fā)生改變、 新建一個檔案室或增加一個用于倉庫卸車的登車橋等等，這些都不是屬于質量體系 變更控制范圍。而諸如增加生產工藝某換熱器換熱片的數量、改變工藝泵的控制方 式由定速添加到流量控制、改變電伴熱換線溫度傳感器的位置等等都屬于變更控制 范圍內的內容，因為這些都是對已驗證的受控系統(tǒng)進行的改變。 在責任分工上 ， 其實發(fā)起人的責任類似于一個變更項目經理的非常關鍵的角色， 應該是所有評估，批準和實施的驅動者 ,由于大部分變更源于 CAPA，而這個變更發(fā) 起人就是執(zhí)行 CAPA 的負責人。首先應按照要求填寫好變更申請表如下表的內容， 做到用簡單易懂清晰的語言進行描述。 表 1 變更控制申請表內容 序號 變更評估內容 解釋及要求 1 變更名稱 名稱要求簡練并能體現變更的位置和 大意 2 變更目標 描述什么將被改變，大的背景和目的 3 變更范圍 變更將被怎樣進行，具體的變更內容 4 變更理由 為什么變更需要被實施，支持性理由 5 是否會產生對產品安全、質量、 屬性和純度產生潛在不利影響 變更會怎樣影響產品 ， 不要只寫變更帶 來的好的方面 6 對驗證狀態(tài)的潛在影響 變更是否對工藝或產品的驗證狀態(tài)有 潛在影響 7 對環(huán)境因素、健康和安全方面是 否有潛在影響 是否會產生環(huán)境問題或其他健康安全 問題 實際上寫好這個申請評估表對變更的評估具有重大意義，是決定變更是否會被 最終批準并順利實施的關鍵因素。因為質量參加評估的人員將根據所描述的內容對 變更進行實際評估。 10 變更的評估 部門批準 在做好申請表后，需要判斷變更是否為與工藝和分析方法相關，如果是相關的 則應由 CMC（ Chemical Manufacturing Control 化學制造控制）經理和相關的技術專 家審核后批準然后進入到提交者直線經理進行審核批準。由此研究推薦的流程我們 可以看到在部門經理批準前，變更是不應為變更委員會進行評估審閱的。原因是當 提起人申請后需要一個比較客觀的審閱來確認變更內容及附件的準確性和完整性， 而提出人的直線精經理無疑是無論從專業(yè)還是經驗上都最有能力來做這個審閱確 認，這樣一來在以后的變更委員會成員評估時，直線經理也會為變更發(fā)起人給與必 要的支持。如果是有關于生產工藝或分析方法的變更，直線經理有責任確保此變更 在部門批準前變更申請人已和 CMC 經理或專家溝通討論，并最終達成一致。 變更委員會評審 部門經理審批后，變更進入到各部門復核階段。變更控制委員會由生產、 QC、 QA（