【正文】 這也是國際上現(xiàn)今在醫(yī)藥工程上通常的一個做法。 IQ 一般是以引用 SAT1 的相關于擬定驗證部分的測試結果來做結論性報告 ， OQ 則是 引用 SAT2 的相關于擬定驗證部分的測試結果來做結論性報告的一個過程 。 SAT1 一般是按照《安裝要求規(guī)范》中標準的機械安裝測試方案的要求根據(jù)項目的適 用性選擇性的去做。 驗證 從個案驗證方案 IVP 中我們可以看到主要做 SAT1， SAT2 的兩個測試和 IOQ， PQ。文件最后得到了 QA 的 批準。在這個評估 中評估本變更為主要變更。 變更申請的審核和批準 按照變更管理流程，申請表內容首先要得到申請部門工藝部經理的批準，因此 工藝部經理牽頭國外研發(fā)和 CMC 經理等對這個內容進行了綜合意見的過程 ， 然后批 準簽字了，之后來到變更委員會進行復審，每個部門代表都從不同角度給了自己的 建議。 URS PQ FS OQ DS IQ 安裝調試 實施 圖 10 驗證 V 模型實施策略圖 24 表 5 驗證及測試實施列表 序號 驗證文件 驗證內容 1 FAT 工廠測試 新的 45BT08 和新的 45BT09 在線混合器工廠測試 2 SAT1 機械安裝測試 測試所有機械安裝內容是否符合安裝要求規(guī)范 3 SAT2 功能控制測試 測試所有電氣自動化功能是否符合要求的控制功能 4 IQ 安裝確認 引用 SAT1 的內容確認安裝是否符合驗證要求 5 OQ 運行確認 引用 SAT2 的內容確認控制功能是否符合驗證要求 6 PQ 性能確認 使用產品濾液進行性能確認是否符合 URS 的要求 7 CV(Cleaning Validation) 清潔驗 證 驗證所有改變的管路、在線混合器和新的 45BT08 緩 沖罐的在線清潔符合要求 8 原 45BT08 退役測試 用來將原緩沖罐的所有文件廢除掉 至此，我們明確了變更的全部內容， 45BT08 我們做了一個新罐來實現(xiàn)攪拌，對 PH 探頭和擋板，在線清洗 CIP（ Clean In Process）噴頭都重新進行了設計。這些工作很繁瑣但很重要，也經常容易考 慮不周，在日常操作時，都是在開變更委員會時所有相關部 門進行頭腦風暴，將這 些相關的文件或記錄標準等一網打盡進行全面更新。另外還要更新工藝指導 手冊、批記錄文件、風險評估文件、生產操作規(guī)程、維修計劃、校驗計劃、 Pamp。還 有清潔驗證的內容需要確認，一旦改變工藝設備和管路，就應該重新做相關部分的 清潔實施 。 Instrument Diagram）圖紙 16 更新生產規(guī)模說明文件 6 更新功能說明 (FS Function Specification)文件 17 更新工藝 R4 部分操作工藝指導 , 增加 PH 值調整 7 更新校驗總清單 提取 18 清洗球覆蓋實驗的方案和實施 8 更新清潔驗證方案 19 提出清潔驗證的測試方案 ， 驗證 計劃和最終報告 9 更新維修總清單 提取 20 實施 PH 值調整設備設施安裝 10 更新提取 4 操作規(guī)程和記錄日志 21 SAT 計劃方案，實施及報告 11 更新提取 4 批記錄文件 22 IQ， OQ 計劃方案，實施及報告 23 PQ 計劃方案，實施及報告 23 在任務清單中我們看到了以 V 型驗證結構進行的執(zhí)行思路圖 10 所示 ， 首先是更 新系統(tǒng)影響分析 SIA， 將 PH 調節(jié)這一部分功能加到系統(tǒng)描述中 ； 然后編寫獨立驗證 方案來計劃變更所需要執(zhí)行的驗證項目 ， 這個方案非常重要是整個項目實施的線索； 在本案中我們規(guī)定了按照圖 10 的驗 證 V 模型實施策略圖去做 ， 即用 FAT（ Factory Acceptance Test 工廠接受測試 ） 測試新 的 45BT08 儲罐和在線混合器 45BP09 的工廠 測試，用 SAT 和 IQ 去驗證設計說明 DS（ Design Specification）的內容，用 OQ 去驗 證 FS 的內容最后用 PQ 來驗證 URS 的要求。 任務列表 在進行了變更申請表填寫后，要做出整個變更實施的任務列表以供變更控制小 組一起進行評審，如表 4 所示： 表 4 變更任務列表 任務 序號 任務內容 任務 序號 任務內容 1 更新系統(tǒng)影響分析 SIA 12 更新物流系統(tǒng)中物料總數(shù)據(jù) 2 編寫 R4 PH 調節(jié)的獨立驗證方案 IVP 13 更新硬件設計說明 HDS (Hardware Design Specification） 3 更新工藝風險評估基本文件 14 更新軟件設計說明 SDS(Software Design Specification) 4 更新中央數(shù)據(jù)系統(tǒng)和 PLC 基準程 序 15 更新工藝手冊 5 更新工藝及儀表 Pamp。 22 在這個申請表中，我們可以清楚的看到變更的原因和目的，并且有變更前研發(fā) 和工廠的實驗批次數(shù)據(jù)作為支持和參考，在下面的行動列表中詳細說明了為實現(xiàn)這 一變更需要做的事情。并且具體驗證活動和原因在 獨立驗證方案（ IVP Individual Validation Plan）中闡述， SAT(Site Acceptance Test 工廠接受測試 )， IQ （ Installation qualification 安裝確認 ） ,OQ （ Operation Qualification 運行確認 ） , PQ （ Performance qualification 性能確認）需要執(zhí)行。 目前測試顯示 PH 增加對產品無不利影響 ， 由于新 PH 設定點還沒有最終確定，對于產品質量的最終影響有待于變更完成后繼續(xù)進行產品評估。所以建議 在 絕對過濾器前增加 PH 調節(jié)功能來實現(xiàn)最終產品的 PH 整定。數(shù)據(jù)顯示出天津工廠的產品 PH 值處于標準范圍（ ） 的低位 。 21 變更范圍 : 變更將被怎樣進行 ? 1. 設備變更 – 在最終 微米除菌過濾前增加 PH 調節(jié)功能： 帶磁力攪拌功能的緩沖罐； 在緩沖罐中安裝在線動態(tài)混合模塊來實現(xiàn)堿液的適量添加以實現(xiàn) PH 值調整； 堿液添加系統(tǒng)包括蠕動泵，流量計和自動控制系統(tǒng) 2. 為 PH 調節(jié)設施增加 CIP 在線清洗功能 3. 更新中央數(shù)據(jù)庫（ CHS）系統(tǒng)實現(xiàn) PH 參數(shù)數(shù)據(jù)上傳保存。變更申請表應力求語 言簡練，準確能夠使得不太有專業(yè)背景的人員讀的懂變更的背景、原因和內容，同 時應對產品特性、驗證狀態(tài)和環(huán)境健康安全等方面的影響作出客觀專業(yè)的評估。我們使用 PLC 串級控制邏輯將 45BT08 緩沖罐內的 PH 值作為控制目標， 同時考慮 45BT09 在線混合器內的 PH 值如下圖 9 所示： 在互鎖的實現(xiàn)上設置當 45BT08 罐內的液體 PH 值超限或液位低時應停止 45BP08 的出口料液泵，由此我們基本確定了項目的可行的 PH 控制邏輯。 圖 8 工藝及儀表圖 在自動化控制方面 ， 將 45BT08 緩沖罐內的 PH 調整在設定點范圍內是終極目標， 因此在編制 PH 的控制程序，在軟件上模擬了 PID 調節(jié)參數(shù)進行試驗。也就是說泵的軟管不能太粗以達 到停止時間應小于 *HRT 即接近 的停泵時間，同時不不能太細，否則會造成 加堿量不足而無法實現(xiàn)目標 PH 值。 圖 7 非對稱式菱形在線混合器 整體工藝圖如圖 8 所示。攪拌是無接觸式磁力攪拌最理想的潔凈設計，小 罐中部為可拆開快接式設計，為了實現(xiàn)攪拌過程湍流混合，第一攪拌槳裝在了工作 中偏心的位置，第二條設計措施是在罐上下兩部分角焊了擋板，這樣可以有效避免 層流的出現(xiàn)。 之內，并 且混合器內要求形成湍流充分混合，對添加位置有具體要求在高雷諾數(shù)區(qū)，過濾液 的流量范圍較大在 100500L/hr 范圍內。 20 Q 當超出 PH 指定范圍時 ， 應有連鎖應用在 45BT08 罐的出口泵以 停止其運行。S/cm 范圍內的液體。 4 C 流量測量部分必須放在 Pall 水平圓盤過濾出口位置。由于添加的 溶液是非常少的，所以添加的溶液應被稀釋并迅速混勻。 具體 URS 的內容編寫 根據(jù)工藝部的討論 ， 需求如表 2 所示 ， 其中需求分類中 C（ missioning 測試） 標示該項要求為測試要求即可 ， 而 Q（ Qualification 驗證 ） 表示該項需求為需驗證級 要求。 此外中值點 是符合二階擬乘的具有最佳降解率的 R4 段 PH 設定 點，因此應是此工藝段的常規(guī)設定點。 灰色的批次數(shù)據(jù)都是 PH 值在這個范圍以外的批次， 而降解率都超出了可接受的范圍 。具體如圖 4 所示： 圖 4 變更控制實施流程框圖 14 降解率 1e3 用戶需求說明 URS（ User Requirement Specification）的編寫 運用 QbD（ Quality by Design 質量源于設計） 的方法建立 PH 設定點的正常運 行范圍 NOR（ Normal Operation Range）和確認可接受范圍 PAR（ Proven Acceptable Range） 在申請變更前，首先要由工藝部門對擬定的用戶需求逐條進行編寫，以確定要 通過項目變更實施而達到的目標 ， 在本案中 ， 由于確定產品 PH 目標調整設定點是需 求的關鍵參數(shù)，故運用 QbD 的方法對 PH 設定點的 NOR 和 PAR 確定如下， 在產品工藝 FMEA(Failure Mode and Effects Analysis 失效模式及后果分析 )風險 評估中， PH 值是 R4 提取工藝段唯一的關鍵工藝參數(shù)，在進行產品穩(wěn)定性試驗分析 過程中，研發(fā)人員發(fā)現(xiàn)產品的降解率和 PH 值高低有著直接的對應關系，如下圖圖 5 所示： 圖 5 產品降解率與產品 PH 值的對應關系 15 解聚降解率（1e3） 從圖中可以看出 ， 縱坐標是三個月產品降解率 ， 橫坐標是成品 PH 值 ， 研發(fā)部門 做出的如黑點所示不同批次的產品降解率，紅曲線是最小二乘擬合，黑橫線是可接 受最低降解率 – 82%， 兩條黑色的直虛線是交 點 （ 和 ） ， 這兩點以外表示降解 率低于 95%批次的水平。 故由工藝部門提出 CR 和用戶需求說明書 ， 由工程部門實施工程方案來實 現(xiàn)變更目標。對醫(yī)藥企業(yè)質量管理具有實際的借鑒作用。 13 第 3 章 案例研究 研究目的 在通過以上討論了變更管理的適當流程后，我們對一個動態(tài)添加堿液以達到期 望 PH 值工程改造實例進行研究 ， 因為在醫(yī)藥行業(yè)中對產品濾清液加入某種試劑進行 指標調節(jié)是非常常見的應用，如何做到添加試劑后的溶液濃度均勻是有挑戰(zhàn)的，所 以在后面用實例論述如何運用 QbD 的方法在工程實踐中做到良好的設計進而評估、 分析、批準、實施、驗證和關閉。完成審批后，此變更進入到 QA 的任 務欄中，由 QA 關閉此變更。如果是次要變更，則此變更將直接進入到 QA 關閉階段。 對于次要變更，當所有的執(zhí)行措施都完成時，可以關閉變更。 12 變更的關閉 執(zhí)行措施完成后，負責人需要填寫行動表格并表述措施的執(zhí)行情況、完成日期 并簽字確認。 變更的執(zhí)行 QA 與變更申請人確認變更關閉的時間，將變更中的執(zhí)行措施分配至相關部門， 并發(fā)起行動至各相關部門，并要求其在預定的時間內完成各項措施。 接下來是 QA 審批變更申請， QA 根據(jù)變更內容選擇數(shù)據(jù)審批，數(shù)據(jù)拒絕或變更取消。 上述所有的措施都要由法規(guī)部記錄在注冊文件和客戶通知行動表中。 對注冊文件有影響的變更，法規(guī)部負責將變更通知藥品管理機構。 產品影響評估報告由更改提交者完成，對于主要變更，如有涉及，必須 在報告中注明以下信息： 變更對終產品或中間體穩(wěn)定性的預期影響 變更對已知的產品雜質概況的預期影響 變更對產品的關鍵工藝控制的預期影響 變更對放行檢測趨勢和標準的預期影響 變更對產品安全性和效價的預期影響 其他信息 法規(guī)和客戶通知的復核 此步驟由 QA 和法規(guī)部共同負責。評估的支持性文件附在報告中。在評審 過程中，對產品影響評估報告由變更提交者完成，變更申請人在準備 11 PIA(Product Impact Ana