【文章內(nèi)容簡介】 為：西林瓶（ 5ml、 7ml管子瓶或模子瓶）、直管瓶、安瓿瓶三種。以西林瓶使用較多。 39 冷凍干燥設(shè)備 冷凍干燥設(shè)備是以高真空 、 低溫方式進(jìn)行物料干燥的設(shè)備 。 其過程是將物料在低溫下凍結(jié) ， 并在凍結(jié)狀態(tài)升下抽真空 ， 使溶劑在冰態(tài)直接進(jìn)行升華干燥 。 具有物料保持凍結(jié)狀態(tài)被干燥 ， 不產(chǎn)生形狀收縮；適用于不耐熱物料；使用時復(fù)溶性優(yōu)良等優(yōu)點 。 制品的冷凍干燥過程包括預(yù)凍和干燥兩個階段 ，其中干燥又可以分為第一階段干燥和第二階段干燥 。 預(yù)凍：在常壓下使制品凍結(jié) ， 使之進(jìn)入適于升華干燥狀態(tài) 。 干燥階段：制品預(yù)凍后 ， 啟動真空泵 ， 冰的升華隨即開始 。 40 冷凍干燥的過程可表述如下： 恒壓降溫（預(yù)凍 溫度在產(chǎn)品共熔點以下 1020℃ ） → 恒溫減壓（冰升華）抽氣 → 恒壓升溫（溫度在 0℃ 至室溫） → 再抽氣（再干燥過程） 凍干前灌裝：凍干粉針用水溶液調(diào)制并定量灌注，比粉體準(zhǔn)確，藥液的配制和灌封均在無菌條件下進(jìn)行。 41 冷凍干燥中常出現(xiàn)異常現(xiàn)象及處理方法 裝入容器的液層過厚 ， 超過 1015mm；干燥過程中熱量供應(yīng)不足；真空度不夠 ， 冷凝器溫度偏高等 ， 均可造成含水量偏高 。 找到原因后可采用相應(yīng)方法解決 。 預(yù)凍溫度過高 ， 產(chǎn)品凍結(jié)不實 ， 升華時供熱過快 ， 局部過熱 ， 部分制品熔化為液體 ， 在高真空條件下 ， 少量液體從已干燥的固體界面下噴出而形成噴瓶 。 為防止噴瓶 ， 預(yù)凍溫度應(yīng)控制在共熔點以下 1020℃ ， 同時加熱升華 ， 溫度不超過共熔點 。 有些藥物由于粘度較大 ， 凍干時外殼結(jié)構(gòu)致密 ， 內(nèi)部水氣無法升華出來 ， 放置時部分藥物逐漸潮解 ， 以至體積收縮所致 。 解決方法主要從處方配制和凍干工藝入手 ， 如調(diào)整填充劑或采用反復(fù)預(yù)凍升華法等 。 42 粉針劑玻璃瓶的清洗 、 滅菌 、 干燥： 根據(jù) 《 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 》 要求 ， 粉針劑玻璃瓶必須根據(jù)玻璃瓶潔凈度經(jīng)過清洗或超聲波清洗 、 用純水沖洗 ， 最后一次用孔徑 微米濾膜濾過的注射用水沖洗 。 同時要求洗凈的玻璃瓶在 4h內(nèi)滅菌和干燥 ， 使玻璃瓶達(dá)到潔凈 、 無菌 、 干燥 、 無熱原 。 粉針劑玻璃瓶的清洗 、 滅菌和干燥分別在專用的清洗設(shè)備和滅菌干燥設(shè)備中進(jìn)行 。 43 ① 超聲波洗瓶機： 是目前工業(yè)上應(yīng)用較廣 、 效果較好的一種清潔方法 ，具有效率高 、 質(zhì)量好 ， 特別能清洗盲孔狹縫中的污物 ，容易實現(xiàn)清洗過程自動化等優(yōu)點 。 工藝過程： （ 同安瓿 、 口服液瓶超聲洗瓶設(shè)備 ） 玻璃瓶 （ 瓶口向上 ） → 槽 → 過橋 → 超聲波換能器 （ 清洗瓶壁污垢 ） → 輸瓶螺桿 → 提升裝置 → 機械手夾持 → 翻轉(zhuǎn)（ 瓶口向下 ） → 噴針插入瓶內(nèi) → 噴針噴水 （ 沖洗內(nèi)壁 ）→ 吹入潔凈空氣 （ 吹干殘留水 ） → 翻轉(zhuǎn) （ 瓶口向上 ） →出瓶機構(gòu) → 撥瓶盤 → 出瓶 44 ② 西林瓶烘干設(shè)備： 滅菌干燥設(shè)備的用途主要是對洗凈后的玻璃瓶進(jìn)行干燥和滅菌 ， 使其達(dá)到干燥 、 無菌和無熱原 。 滅菌干燥設(shè)備常用兩種：柜式電熱烘箱和隧道式滅菌干燥機 柜式電熱烘箱 一般應(yīng)用在小量粉針生產(chǎn)的玻璃瓶滅菌干燥 ， 也可用烘箱和隧道式滅菌干燥機于鋁蓋或膠塞的滅菌干燥 。 隧道式滅菌干燥機 從玻璃瓶的輸入、預(yù)熱、滅菌干燥、冷卻，至輸出都是連續(xù)進(jìn)行的，具有自動化程度高，生產(chǎn)能力高的優(yōu)點，根據(jù)加熱方式不同，分為紅外輻射加熱式和凈化熱空氣式兩種。 45 膠塞 、 鋁蓋的處理 : 膠塞的處理 先用 %的 HCL煮沸 515分鐘后 ， 再用過濾的自來水連續(xù)沖洗 12小時 ， 并不斷用空氣攪拌 ， 再用過濾蒸餾水沖洗兩次 ， 最后經(jīng)硅化處理后置于 120℃ 電烘箱內(nèi)干燥 ， 滅菌備用 。 鋁蓋的處理 油污先用洗滌劑清洗，再用去離子水沖洗干凈后置于 120℃ 電烘箱內(nèi) 1小時干燥滅菌。若無油污，只需滅菌。 46 粉針劑的分裝： 是將無菌的粉劑藥品定量分裝在經(jīng)過滅菌干燥的玻璃瓶內(nèi) ， 并蓋緊膠塞密封 。 常用分裝機：螺桿式分裝機和氣流分裝機； 目前常用的粉針劑分裝設(shè)備均是依靠粉體的體積進(jìn)行分裝 ， 但由于固體狀的藥物在松密度 、 流動性 、 晶型等物理性狀方面存在有很大的差異 ， 采用容積定量出現(xiàn)的誤差也大于重量定量法 ， 因此對要求分裝設(shè)備既能適應(yīng)不同種類的藥物 ， 又要能夠分裝不同劑量的藥物 。 分裝環(huán)境：滅菌室內(nèi) ， 濕度 4560%， 恒溫 20177。 2℃ ，潔凈度 ≤ 1萬級 47 無菌分裝存在的問題 藥粉因吸潮而粘性增加 ， 流動性下降 ， 藥物的物理性質(zhì)及設(shè)備性能均能影響裝量差異 。 粉末溶解后出現(xiàn)澄明度不合要求 。 成品檢驗合格只能說明檢品合格 ，不能代表全部產(chǎn)品完全無菌 。 主要由于橡膠塞透氣所致。 48 實例 1：注射用阿糖胞苷（ 2ml/支） —— 凍干制品 【 處方 】 鹽酸阿糖胞苷 500g 5%氫氧化鈉溶液 適量 注射用水加至 1000ml 【 制法 】 在無菌室稱取鹽酸阿糖胞苷 500g，置無菌容器中，加無菌注射用水約 950ml，攪拌使溶，加 5%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié) pH至 ，補加滅菌注射用水至足量，然后加配置量的 %的活性炭，攪拌 510分鐘，用無菌抽濾漏斗鋪二層滅菌濾紙過濾，再用經(jīng)滅菌的垂溶漏斗精濾，濾液合格后，分裝于 2ml安瓿中，低溫冷凍干燥約 26小時后無菌熔封即得。 49 實例 2：注射用苯巴比妥鈉粉末 —— 注射用無菌粉末 【 處方 】 苯巴比妥鈉 1份 氫氧化鈉 活性炭 乙醇 【 制法 】 ? 開口工段：乙醇置反應(yīng)鍋中 ， 在不停攪拌下加入氫氧化鈉使全溶 ， 分次加入苯巴比妥 ， 攪拌至全溶 ， 加活性炭并冷卻 ， 攪拌 20分鐘 ， 粗濾脫碳 ， 精濾后由管道輸入無菌室 。 ? 無菌工段：精濾液輸至結(jié)晶釜中 ， 78℃ 加熱回流 12小時 ， 析出結(jié)晶 ，冷卻至室溫 ， 出料甩濾 ， 結(jié)晶用無水乙醇洗滌 、 甩干 、 回收乙醇 ，結(jié)晶經(jīng)干燥后過篩 ， 分裝 。 注： 苯巴比妥鈉的水溶液放置后易發(fā)生水解，同時溶液易吸收 CO2，水解更快，從而析出苯乙基醋酰脲沉淀，失效。故制成粉針。 50 三 、 輸液劑 輸液劑 是指通過靜脈注射直接進(jìn)入人體血液循環(huán)系統(tǒng)而起作用的大容量注射劑 。 按國家標(biāo)準(zhǔn) ， 輸液劑有 50ml、 100ml、 250ml、 500ml、1000ml五種規(guī)格 。 輸液劑的制備主要采用可滅菌生產(chǎn)工藝 ， 即先將配制好的藥液灌封于輸液瓶或輸液袋內(nèi) ，再用蒸汽熱壓滅菌 。 輸液劑包裝目前中國常采用的是：玻璃瓶裝或塑料瓶 、 袋裝三種 ， 其中玻璃瓶裝輸液劑較為普遍 。 51 璃瓶清洗設(shè)備 大多數(shù)輸液劑采用玻璃瓶灌裝，且均為多次使用，所以洗瓶工序是輸液劑生產(chǎn)中的一個重要工序，直接影響產(chǎn)品質(zhì)量。目前，一些企業(yè)已采用塑料容器灌裝輸液產(chǎn)品。塑料輸液瓶為一次使用容器，且制備在灌裝工序前，省卻了洗瓶。生產(chǎn)流水線體積小，配合緊湊，符合 GMP。 52 輸液劑灌裝 ： 灌裝工作室的局部潔凈度為 100級；進(jìn)入灌裝機的容器應(yīng)潔凈 。 灌裝誤差按中國藥典規(guī)定為標(biāo)準(zhǔn)容積的 02%。 根據(jù)灌裝工序的質(zhì)量要求 ，灌裝后首先檢查藥液澄明度 ， 其次是灌裝差異 。灌裝機是將經(jīng)含量測定 、 澄明度檢查合格的藥液灌入潔凈的容器中 。 輸液劑灌裝設(shè)備的基本要求是 ：與藥液接觸的零部件有可能產(chǎn)生摩擦?xí)r，如計量泵注射式，須加終端過濾器；灌裝易氧化的藥液時，設(shè)備應(yīng)有充氮裝置等。 53 灌裝設(shè)備： 灌裝機是將經(jīng)含量測定 、 澄明度檢查合格的藥液灌入潔凈的容器中 。 如：旋轉(zhuǎn)式灌裝機 、 直線式灌裝機 封口設(shè)備： 封口機是與灌裝機配套使用的 ， 藥液灌裝后必須在潔凈區(qū)內(nèi)立即封口 ， 免除藥品的污染和氧化 。 我國使用的封口形式有翻邊形橡膠塞和 “ T”形橡膠塞 ， 膠塞的外面再蓋鋁蓋并扎緊 ， 封口完畢 。 塞塞翻塞機 :塞塞翻塞機用于翻邊型膠塞對 B型玻璃輸液瓶進(jìn)行封口 ， 能自動完成輸瓶 、 理塞 、 送塞 、 塞塞 、 翻塞等工作 。 扎蓋機 是根據(jù)符合國標(biāo)的各種鋁蓋型式來設(shè)計制造的。能夠進(jìn)行電磁振蕩輸送和整理鋁蓋、掛鋁蓋、撳鋁蓋、扎鋁蓋等工序。 54 滅菌及設(shè)備： 目前國際上采用的滅菌方式有高壓蒸汽滅菌和水浴式滅菌兩種 。 滅菌柜的形式以方形和圓筒形較為普遍 。 滅菌工藝條件： 滅菌工藝規(guī)定的階段時間是對瓶內(nèi)藥液進(jìn)行升溫 、 保溫 、 降溫的整個滅菌過程 ， 在滅菌柜內(nèi)任何一點的溫度都應(yīng)達(dá)到規(guī)定的溫度 。 根據(jù)不同規(guī)格和不同的包裝容器必須設(shè)計出不同的裝載方式 。 升溫和冷卻時間與滅菌對象有關(guān) 。 由于藥品包裝容器的材質(zhì)的不同 ，對溫度壓力比較敏感的材質(zhì)需用調(diào)節(jié)壓力的方法以保證藥品在滅菌過程中 ， 不致遭到破壞 。 55 水浴式滅菌柜： 水浴式滅菌柜的滅菌方法是采用國際上通用的以去離子水為載熱介質(zhì) ， 用被加熱的介質(zhì)去加熱輸液瓶內(nèi)的藥液 ， 并通過高溫將藥液中的微生物殺死 。 它利用潔凈的去離子水作為對輸液瓶加熱升溫 、 保溫 、 降溫三階段的載熱介質(zhì) ， 而對載熱介質(zhì)的加熱和冷卻都是在柜體外的板式熱交換器中進(jìn)行的 。 回轉(zhuǎn)式水浴滅菌柜： 全套裝置由柜體 、 旋轉(zhuǎn)內(nèi)筒 、 減速傳動機構(gòu) 、 熱水循環(huán)泵 、 熱交換器 、 工業(yè)計算機控制柜等組成 。 工業(yè)計算機控制滅菌柜循環(huán)水通過熱交換器加熱 、 恒溫 、冷卻 。 循環(huán)水從