【正文】 用油的重要指標(biāo) 。 空氣潔凈級(jí)別：是以單位體積空氣中含粒徑 ≥ m的微粒的最大允許粒數(shù)來確定 。 、 排風(fēng)量和漏風(fēng)量決定的 。 按國(guó)家標(biāo)準(zhǔn) ，安瓿分為 1ml、 2ml、 5ml、 10ml及 20ml等 5種規(guī)格；由于安瓿規(guī)格不同 ， 生產(chǎn)的專用設(shè)備也不全相同 。對(duì)于易氧化的藥品，還要在灌裝藥液的同時(shí)，充填惰性氣體以取代安瓿內(nèi)藥液上部的空氣。 經(jīng)過燈檢、熱原、 PH值等檢查合格的安瓿還需于瓶身上正規(guī)印寫上普通人能夠讀懂的藥品名稱、含量、批號(hào)、有效期以及商標(biāo)等標(biāo)記。 粉針劑一般不耐熱 ， 不耐濕 。 解決方法主要從處方配制和凍干工藝入手 ， 如調(diào)整填充劑或采用反復(fù)預(yù)凍升華法等 。 成品檢驗(yàn)合格只能說明檢品合格 ，不能代表全部產(chǎn)品完全無(wú)菌 。 灌裝誤差按中國(guó)藥典規(guī)定為標(biāo)準(zhǔn)容積的 02%。 55 水浴式滅菌柜： 水浴式滅菌柜的滅菌方法是采用國(guó)際上通用的以去離子水為載熱介質(zhì) ， 用被加熱的介質(zhì)去加熱輸液瓶?jī)?nèi)的藥液 ， 并通過高溫將藥液中的微生物殺死 。如靜脈脂肪乳注射液。 ②滲透壓的調(diào)節(jié)是相對(duì)低滲溶液所進(jìn)行的調(diào)節(jié)。此時(shí)，對(duì)于肌注或皮下注射的藥物，可酌加局部止痛劑如苯甲醇、利多卡因等。 （ 正常人的淚液中可能含有溶菌酶 ， 有殺菌作用 ） 澄明度 應(yīng)澄明無(wú)異物 。 ㈤質(zhì)檢與印包 79 四 、 處方設(shè)計(jì)和附加劑選用 ㈠ PH值 滴眼劑常選用緩沖液作溶媒 ， 目的是：減少刺激性；增加藥物穩(wěn)定性；增加藥物療效 。 注：維生素 C可防止水楊酸毒扁豆堿變色，并有調(diào)節(jié) PH值的作用，本品在 PH5時(shí)較穩(wěn)定；依地酸鈉為金屬螯合劑，間接起穩(wěn)定作用，同時(shí)兼有抑菌作用。 ㈡滴鼻劑 滴入鼻腔內(nèi)的液體藥劑 。 ⑧ 藥效最快的注射方法是 。 這是由于 。 ④ 灌封后的注射劑必須在 小時(shí)內(nèi)進(jìn)行滅菌 。 該給藥途徑歷史悠久 ， 除用于局部治療外 ，還通過下列三種需要方式發(fā)揮全身作用： 中醫(yī)認(rèn)為 “ 鼻為肺之竅 ， 其氣上通于腦 ， 下行于肺 ” ， 說明對(duì)其具有發(fā)揮全身作用并能用于急癥治療方面早有認(rèn)識(shí)和實(shí)踐 。 ㈥刺激性實(shí)驗(yàn) 81 實(shí)例 1：磺胺乙酰鈉滴眼劑 【 處方 】 磺胺乙酰鈉 1030g 尼泊金乙酯 硫代硫酸鈉 依地酸二鈉 蒸 餾 水 加至 100ml 【 制法 】 將尼泊金乙酯溶于適量煮沸的蒸餾水中 ，另取硫代硫酸鈉及磺胺乙酰鈉溶解于適量煮沸放冷的蒸餾水中 ， 將兩溶液合并 ， 加水至定量 ， 濾過 ，分裝 ， 100℃ 流通蒸汽加熱 30min， 滅菌即得 。 用于眼部手術(shù)或眼外傷的制劑 ， 必須制成單劑量包裝 ，按注射劑工藝保證完全無(wú)菌 。 76 一 、 質(zhì)量要求 PH值 正常眼可耐受的 PH為 ， 所以 ， 滴眼劑要選擇適當(dāng)?shù)?PH值 。 例如 ， 鹽酸普魯卡因的氯化鈉等滲當(dāng)量為， 即 1g鹽酸普魯卡因在溶液中 ， 能產(chǎn)生與 。 ②生物學(xué)穩(wěn)定性 微生物不僅可傳染疾病，也可引起藥物的分解變質(zhì)，解決生物學(xué)穩(wěn)定性的方法，除滅菌外，還可添加抑菌劑。 如醋酸氫化可的松混懸注射劑 。 滅菌工藝條件： 滅菌工藝規(guī)定的階段時(shí)間是對(duì)瓶?jī)?nèi)藥液進(jìn)行升溫 、 保溫 、 降溫的整個(gè)滅菌過程 ， 在滅菌柜內(nèi)任何一點(diǎn)的溫度都應(yīng)達(dá)到規(guī)定的溫度 。目前，一些企業(yè)已采用塑料容器灌裝輸液產(chǎn)品。 常用分裝機(jī)：螺桿式分裝機(jī)和氣流分裝機(jī)； 目前常用的粉針劑分裝設(shè)備均是依靠粉體的體積進(jìn)行分裝 ， 但由于固體狀的藥物在松密度 、 流動(dòng)性 、 晶型等物理性狀方面存在有很大的差異 ， 采用容積定量出現(xiàn)的誤差也大于重量定量法 ， 因此對(duì)要求分裝設(shè)備既能適應(yīng)不同種類的藥物 ， 又要能夠分裝不同劑量的藥物 。 找到原因后可采用相應(yīng)方法解決 。 37 二 、 粉針劑 以固體形態(tài)封裝 ， 使用前加入注射用水或其他溶媒 ， 將藥物溶解而使用的一類滅菌制劑 。 針劑滅菌宜采用雙扉式滅菌箱，或采取其他能防止滅菌前后半成品混淆的措施。 28 注射液的配制與濾過 采用注射用規(guī)格的原輔料進(jìn)行注射劑的生產(chǎn) ，嚴(yán)禁非注射用規(guī)格的原輔料進(jìn)行注射劑的生產(chǎn) 。 24 二 、 注射劑車間生產(chǎn)管理 潔凈室的管理 以無(wú)菌操作為核心 ， 包括潔凈室的準(zhǔn)備與監(jiān)測(cè) ， 人員的無(wú)菌操作等 ， 并建立相關(guān)各項(xiàng)操作規(guī)程； 工藝規(guī)程 每種產(chǎn)品都必須制定工藝規(guī)程并嚴(yán)格遵守； 生產(chǎn)記錄 每個(gè)工序必有詳細(xì)的生產(chǎn)記錄。 22 ③ 潔凈室的壓力控制 ： 為了維持潔凈室的潔凈度免受鄰室的污染或者污染鄰室 ， 必須防止當(dāng)門開啟后空氣從低潔凈區(qū)流向高潔凈區(qū) 。 一般生產(chǎn)區(qū) ：可安裝空調(diào)和空氣過濾設(shè)備 ， 以除去空氣中大部分肉眼可見的污染物 。 制藥工藝用水包括：飲用水 、 純化水 、 注射用水 。 熱原主要成分是 脂多糖 ， 存在于 細(xì)胞壁和細(xì)胞膜之間 ， 微生物學(xué)將這種物質(zhì)稱為細(xì)菌的 內(nèi)毒素 。 穩(wěn)定性差 劑型的特殊性決定其穩(wěn)定性差 ， 同時(shí)須經(jīng)高溫滅菌 ， 也對(duì)穩(wěn)定性不利 。 安全性及機(jī)體適應(yīng)性差 直接進(jìn)入體內(nèi) ， 避開了正常生理屏障的保護(hù) ， 細(xì)小的問題都有可能引發(fā)安全問題；還存在使用不便 ， 注射引起疼痛等問題 。 致熱能力最強(qiáng)的是革蘭氏陰性桿菌所產(chǎn)生的熱原 ， 霉菌 、 病毒也能產(chǎn)生熱原 。 13 注射用水制備 自來水 → 預(yù)處理 → 弱酸床 → 反滲透 → 脫氣→ 混床 → 紫外線殺菌 → 超濾 → 微孔濾膜 → 注射用水 注射用水可采用 80℃ 以上保溫 、 65℃ 以上保溫循環(huán)或 4℃ 以下的方式貯存 。 控制區(qū)： 安裝凈化空調(diào) ， 控制溫度 1826℃ ， 相對(duì)濕度45%65%。 。 25 第四節(jié) 注射劑的制備 一 、 水針劑 水針劑是指水溶性注射劑 。配制用具必須潔凈 ， 并用注射用水蕩洗干凈后使用 。灌封后的注射劑必須在 12小時(shí)內(nèi)進(jìn)行滅菌。 主要是一些在水溶液中易降解失效的抗菌素 、 生物制品等 。 預(yù)凍溫度過高 ， 產(chǎn)品凍結(jié)不實(shí) ， 升華時(shí)供熱過快 ， 局部過熱 ， 部分制品熔化為液體 ， 在高真空條件下 ， 少量液體從已干燥的固體界面下噴出而形成噴瓶 。 分裝環(huán)境：滅菌室內(nèi) ， 濕度 4560%， 恒溫 20177。塑料輸液瓶為一次使用容器，且制備在灌裝工序前，省卻了洗瓶。 根據(jù)不同規(guī)格和不同的包裝容器必須設(shè)計(jì)出不同的裝載方式 。 實(shí)例：醋酸氫化可的松注射液 處方：醋酸氫化可的松 （ 微晶 ） 25g 氯化鈉 9g 吐溫 80 35g CMCNa 5g 硫柳汞 注射用水 加至 1000ml 注：處方中氯化鈉為等滲調(diào)節(jié)劑，吐溫 80為表面活性劑用以防止主藥微晶在滅菌或貯存時(shí)長(zhǎng)大，CMCNa為助懸劑，硫柳汞為抑菌劑。凡加有抑菌劑的注射劑，應(yīng)在標(biāo)簽或說明書上說明抑菌劑的名稱和用量。 又如 ， 配制 2%的鹽酸普魯卡因 100ml， 需加入氯化鈉的量為 2=。 由 PH值不當(dāng)而引起的刺激 ， 可增加淚液的分泌 ， 導(dǎo)致藥物迅速流失 ， 甚至損傷角膜 。 ㈡容器處理：與注射劑相同 。 說明：煮沸的目的 ？ 尼泊金乙酯 ？ 硫代硫酸鈉 ？依地酸二鈉 ？ 磺胺乙酰鈉與硫代硫酸鈉都能與水中溶解的CO2作用而析出沉淀 ， 煮沸的目的是驅(qū)除 CO2；磺胺乙酰鈉易氧化變色 ， 加硫代硫酸鈉和金屬螯合劑依地酸二鈉有抗氧化作用；尼泊金乙酯作為抑菌劑 。 近年來 ， 如用清開靈滴鼻劑治療昏厥 、 高熱病癥 ， 有滿意效果 。 ⑤ 注射用阿糖胞苷加入了 5%氫氧化鈉溶液適量的作用是 。 。 ⑦ 在磺胺乙酰鈉滴眼劑的制作中 ， 將蒸餾水煮沸的目的是 。 ， 改成鼻腔給藥 ， 便于患者自己用藥 。 再加維生素 C 、 依地酸鈉及水楊酸毒扁豆堿使之溶解 ， 濾過 ， 自濾器上加蒸餾水至足量 ， 攪勻 ，分裝 ， 100℃ 流通蒸汽加熱 30min， 滅菌即得 。 ㈣藥液的分裝 減壓灌注法分裝 。 無(wú)菌 一般滴眼劑要求無(wú)致病菌 ， 絕對(duì)不能有綠膿桿菌和金黃色葡萄球菌 ， 為避免多次使用后染菌 ， 成品要加入抑菌劑；對(duì)于眼部有外傷或手術(shù)后使用滴眼劑的 ， 要求絕對(duì)無(wú)菌 ， 一次性使用 ， 不允許加入抑菌劑 。同時(shí)有些藥物本身就具有刺激性。 因此要進(jìn)行必要的實(shí)驗(yàn) 。制備中，乳化劑是關(guān)鍵，一般采用磷脂和普朗克尼。 由于藥品包裝容器的材質(zhì)的不同 ，對(duì)溫度壓力比較敏感的材質(zhì)需用調(diào)節(jié)壓力的方法以保證藥品在滅菌過程中 ， 不致遭到破壞 。 52 輸液劑灌裝 ： 灌裝工作室的局部潔凈度為 100級(jí)；進(jìn)入灌裝機(jī)的容器應(yīng)潔凈 。 粉末溶解后出現(xiàn)澄明度不合要求 。 有些藥物由于粘度較大 ， 凍干時(shí)外殼結(jié)構(gòu)致密 ， 內(nèi)部水氣無(wú)法升華出來 ， 放置時(shí)部分藥物逐漸潮解 ， 以至體積收縮所致 。 2） 冷凍干燥 將藥物制成無(wú)菌水溶液 ， 在無(wú)菌條件下經(jīng)濾過 、 灌裝 、 冷凍干燥 、 再充惰性氣體 ， 封口而成 。 目前我國(guó)水針制劑生產(chǎn)廠多采用機(jī)器和人工配合操作的半機(jī)械化安瓿印包生產(chǎn)線進(jìn)行生產(chǎn)操作 。 29 灌封 : 將 過濾潔凈 的藥液，定量地灌注進(jìn)經(jīng)過清洗、干燥及滅菌處理的安瓿內(nèi)，并加以封口的過程。 水針劑生產(chǎn)是用注射用水作為溶媒溶解藥物灌封在安瓿瓶?jī)?nèi)的生產(chǎn)過程 ， 故又稱 小針劑 。 潔凈室與室外大氣的靜壓差應(yīng)大于 10Pa。 19 空氣潔凈度 ：是指潔凈環(huán)境中空氣含塵 （ 微粒 ） 多少的程度 。