[預(yù)防醫(yī)學(xué)]受體與分子毒理學(xué)課件(編輯修改稿)
2025-01-04 02:34 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 體與配體的接觸 。因此，在長期接觸外源化學(xué)物的情況下，機(jī)體反應(yīng)的敏感性可能降低，出現(xiàn)對化學(xué)物的耐受現(xiàn)象。 放射受體結(jié)合試驗(yàn)與受體的調(diào)節(jié) 基因的差異表達(dá)在細(xì)胞的生長、發(fā)育以及細(xì)胞的損傷、死亡等各種生命現(xiàn)象中扮演著極其重要的角色，一種細(xì)胞不同于另一種細(xì)胞，在很大程度上正式由于所表達(dá)的基因不同。因此，基因表達(dá)的改變必然必然會倒是細(xì)胞的功能的異常。 研究基因的差異表達(dá)不僅可以闡明特定基因的功能，同時(shí)可以分子外界因素（物理性和化學(xué)性）與特定基因的關(guān)系。許多外源化學(xué)物可以通過特定受體的介導(dǎo)作用，最終導(dǎo)致表達(dá)的改變。 因此，分析基因的差異表達(dá)對于闡明受體介導(dǎo)的毒性作用機(jī)制具有重要意義。 19世紀(jì)末：受體概念 20世紀(jì) 60年代：實(shí)體研究 20世紀(jì) 80年代：分子生物學(xué)技術(shù)進(jìn)展推進(jìn)受 體研究 △ 基因克隆技術(shù)推出受體的一級結(jié)構(gòu) △ 定點(diǎn)致突變技術(shù)研究受體的結(jié)構(gòu)和功能 ■ Goldstein 和 Brown 對 LDLR（低密度蛋白受體）與 FH（家族性膽固醇血癥）關(guān)系的研究揭開受體分子病理學(xué)的序幕； ■ 發(fā)現(xiàn)多種重要疾病，如心血管病、腫瘤、糖尿病、免疫功能異常、神經(jīng)精神疾病有受體的異常。 近年來：受體三維結(jié)構(gòu)闡明 ▲ 揭示受體與配體相互作用機(jī)制 ▲ 闡明受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制 鹵代芳烴與芳烴受體 過氧化物酶體增值劑及其激活受體 雌激素干擾物與雌激素受體 抗雄激素與雄激素受體 作用機(jī)制 受體是通過與外源化學(xué)物相互作用，改變信號傳遞過程，來干擾細(xì)胞功能的； 有些受體生理功能及其內(nèi)源性配體已經(jīng)明確，有的目前還未發(fā)現(xiàn)其內(nèi)源性配體；但外源化學(xué)物可以作為激動(dòng)劑或拮抗劑影響其功能，因此便以化學(xué)物來命名這類受體，如芳烴受體。 鹵代芳烴是廣泛存在的環(huán)境污染物，如二惡英、多氯聯(lián)苯等，其在環(huán)境中難于降解，且脂溶性極高，易產(chǎn)生生物蓄積和生物放大作用。 鹵代芳烴的健康危害包括促癌作用、致畸作用、免疫毒性、皮膚毒性、酶活性誘導(dǎo)、干擾內(nèi)分泌平衡以及影響細(xì)胞生長、分化等效應(yīng)。 盡管此類效應(yīng)具有多樣性，且有動(dòng)物品系和組織器官的特異性， 但其分子作用機(jī)制具有共性，即誘導(dǎo)基因的表達(dá) 。 鹵代芳烴通過與胞漿中一種受體蛋白高親和地結(jié)合而導(dǎo)致生物學(xué)效應(yīng)，成這種受體為 芳烴受體（ Ah受體） 。 外源性配體通過被動(dòng)擴(kuò)散進(jìn)入細(xì)胞，與芳烴受體結(jié)合。 目前發(fā)現(xiàn)的具有高親和力的芳烴受體的配體均為 平面的疏水性分子 ，其結(jié)構(gòu)能適應(yīng)受體結(jié)合位點(diǎn)的袋裝結(jié)構(gòu)。一些結(jié)構(gòu)上與經(jīng)典配體不同的化學(xué)物質(zhì)，也能激活芳烴受體，誘導(dǎo)細(xì)胞色素 P4501A1，但與受體的親和力并不高，如苯并咪唑類藥物。推測很可能存在芳烴受體的天然配體或內(nèi)源性配體。 細(xì)胞中的芳烴受體復(fù)合物（含兩分子熱休克蛋白、hsp90）是以四聚體的形式存在的。 hsp作為一種侶伴蛋白，能使芳烴受體蛋白保持特定的折疊狀態(tài)，以適應(yīng)與配體的結(jié)合。因此， hsp90是芳烴受體發(fā)揮正常生理功能所必須的 。 在芳烴受體的氨基端可能存在一阻抑物區(qū)域，改區(qū)域的缺乏將導(dǎo)致芳烴受體與和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白二聚體直接與 DNA結(jié)合，即所謂的組成性結(jié)合。 在芳烴受體的羧基端，具有富含谷氨酰胺的反式激活結(jié)構(gòu)域，參與芳烴受體介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄激活過程。 P4501A1的誘導(dǎo) 鹵代芳烴類或多環(huán)芳烴與胞漿內(nèi)芳烴受體結(jié)合后，釋放出 hsp90及其他蛋白，暴露芳烴受體中與核內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)的結(jié)構(gòu)域，促使配體 芳烴受體復(fù)合物向胞核內(nèi)轉(zhuǎn)移。進(jìn)入核內(nèi)后受體復(fù)合物與位于核內(nèi)的核轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 ARNT形成二聚體，該結(jié)果有利于與 DNA形成穩(wěn)定的結(jié)合。但 ARNT并未參與芳烴受體的核轉(zhuǎn)運(yùn)，其與名稱并不符合。 配體 芳烴受體 ARNT復(fù)合物與 CYPIAI基因上有的“ 二惡英反應(yīng)元件（ DREs）結(jié)合，可激活附近的親電子，增強(qiáng) CYPIAI基因的轉(zhuǎn)錄。一般認(rèn)為， 芳烴受體復(fù)合物與 DRE的結(jié)合可以使 DNA發(fā)生扭曲，消除核小體對啟動(dòng)子的抑制作用，結(jié)果使基因轉(zhuǎn)錄增加 。 過氧化物酶體 （ peroxisome） 是一種單層膜的細(xì)胞器，比其他細(xì)胞器發(fā)現(xiàn)較晚，除哺乳動(dòng)物紅細(xì)胞外，一般存在于各種真核細(xì)胞中。 過氧化物酶體除含有線粒體中的脂肪酸 β 氧化系統(tǒng)外，還含有與氧化代謝有關(guān)的酶，如過氧化氫酶。過氧化物酶體的數(shù)量、大小及酶組成隨組織不同而異，其過氧化物酶可氧化長鏈脂肪酸。 某些化學(xué)物質(zhì)暴露能引起動(dòng)物機(jī)體細(xì)胞的過氧化物酶體數(shù)量增加，這些化學(xué)物稱為： 過氧化物酶體增殖劑 ” （ peroxisome proliferator， PP ） 。 PP除引起 過氧化物酶體增殖 外，可誘導(dǎo) 嚙齒類過氧化物酶體中的酶發(fā)生改變，使其標(biāo)志酶（過氧化氫酶）升高，還可引起含氮化合物代謝的關(guān)鍵酶（尿酸氧化酶）活性升高 2030倍。 過氧化物酶體增值劑約有 百余種 ，包括脂肪酸衍生物、鄰苯二甲酸酯、某些除草劑、藥物及其相關(guān)激素。過氧化物酶體增值劑的致癌活性與其促進(jìn)過氧化物酶體增值的作用明顯相關(guān)，其 主要靶器官是肝臟 。此外，過氧化物酶體增值劑對睪丸、甲狀腺、腎、腸、腎上腺、心臟和褐色脂肪組織也同樣有作用，引起形態(tài)結(jié)構(gòu)和生化功能的改變。 結(jié)構(gòu)不同的 PP能激活同一類受體，
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