[預防醫(yī)學]受體與分子毒理學課件(編輯修改稿)
2025-01-04 02:34 本頁面
【文章內容簡介】 體與配體的接觸 。因此，在長期接觸外源化學物的情況下，機體反應的敏感性可能降低，出現對化學物的耐受現象。 放射受體結合試驗與受體的調節(jié) 基因的差異表達在細胞的生長、發(fā)育以及細胞的損傷、死亡等各種生命現象中扮演著極其重要的角色，一種細胞不同于另一種細胞，在很大程度上正式由于所表達的基因不同。因此，基因表達的改變必然必然會倒是細胞的功能的異常。 研究基因的差異表達不僅可以闡明特定基因的功能，同時可以分子外界因素（物理性和化學性）與特定基因的關系。許多外源化學物可以通過特定受體的介導作用，最終導致表達的改變。 因此，分析基因的差異表達對于闡明受體介導的毒性作用機制具有重要意義。 19世紀末：受體概念 20世紀 60年代：實體研究 20世紀 80年代：分子生物學技術進展推進受 體研究 △ 基因克隆技術推出受體的一級結構 △ 定點致突變技術研究受體的結構和功能 ■ Goldstein 和 Brown 對 LDLR（低密度蛋白受體）與 FH（家族性膽固醇血癥）關系的研究揭開受體分子病理學的序幕； ■ 發(fā)現多種重要疾病，如心血管病、腫瘤、糖尿病、免疫功能異常、神經精神疾病有受體的異常。 近年來：受體三維結構闡明 ▲ 揭示受體與配體相互作用機制 ▲ 闡明受體的信號轉導機制 鹵代芳烴與芳烴受體 過氧化物酶體增值劑及其激活受體 雌激素干擾物與雌激素受體 抗雄激素與雄激素受體 作用機制 受體是通過與外源化學物相互作用，改變信號傳遞過程，來干擾細胞功能的； 有些受體生理功能及其內源性配體已經明確，有的目前還未發(fā)現其內源性配體；但外源化學物可以作為激動劑或拮抗劑影響其功能，因此便以化學物來命名這類受體，如芳烴受體。 鹵代芳烴是廣泛存在的環(huán)境污染物，如二惡英、多氯聯苯等，其在環(huán)境中難于降解，且脂溶性極高，易產生生物蓄積和生物放大作用。 鹵代芳烴的健康危害包括促癌作用、致畸作用、免疫毒性、皮膚毒性、酶活性誘導、干擾內分泌平衡以及影響細胞生長、分化等效應。 盡管此類效應具有多樣性，且有動物品系和組織器官的特異性， 但其分子作用機制具有共性，即誘導基因的表達 。 鹵代芳烴通過與胞漿中一種受體蛋白高親和地結合而導致生物學效應，成這種受體為 芳烴受體（ Ah受體） 。 外源性配體通過被動擴散進入細胞，與芳烴受體結合。 目前發(fā)現的具有高親和力的芳烴受體的配體均為 平面的疏水性分子 ，其結構能適應受體結合位點的袋裝結構。一些結構上與經典配體不同的化學物質，也能激活芳烴受體，誘導細胞色素 P4501A1，但與受體的親和力并不高，如苯并咪唑類藥物。推測很可能存在芳烴受體的天然配體或內源性配體。 細胞中的芳烴受體復合物（含兩分子熱休克蛋白、hsp90）是以四聚體的形式存在的。 hsp作為一種侶伴蛋白，能使芳烴受體蛋白保持特定的折疊狀態(tài)，以適應與配體的結合。因此， hsp90是芳烴受體發(fā)揮正常生理功能所必須的 。 在芳烴受體的氨基端可能存在一阻抑物區(qū)域，改區(qū)域的缺乏將導致芳烴受體與和轉運蛋白二聚體直接與 DNA結合，即所謂的組成性結合。 在芳烴受體的羧基端，具有富含谷氨酰胺的反式激活結構域，參與芳烴受體介導的基因轉錄激活過程。 P4501A1的誘導 鹵代芳烴類或多環(huán)芳烴與胞漿內芳烴受體結合后，釋放出 hsp90及其他蛋白，暴露芳烴受體中與核內轉運有關的結構域，促使配體 芳烴受體復合物向胞核內轉移。進入核內后受體復合物與位于核內的核轉運蛋白 ARNT形成二聚體，該結果有利于與 DNA形成穩(wěn)定的結合。但 ARNT并未參與芳烴受體的核轉運，其與名稱并不符合。 配體 芳烴受體 ARNT復合物與 CYPIAI基因上有的“ 二惡英反應元件（ DREs）結合，可激活附近的親電子，增強 CYPIAI基因的轉錄。一般認為， 芳烴受體復合物與 DRE的結合可以使 DNA發(fā)生扭曲，消除核小體對啟動子的抑制作用，結果使基因轉錄增加 。 過氧化物酶體 （ peroxisome） 是一種單層膜的細胞器，比其他細胞器發(fā)現較晚，除哺乳動物紅細胞外，一般存在于各種真核細胞中。 過氧化物酶體除含有線粒體中的脂肪酸 β 氧化系統(tǒng)外，還含有與氧化代謝有關的酶，如過氧化氫酶。過氧化物酶體的數量、大小及酶組成隨組織不同而異，其過氧化物酶可氧化長鏈脂肪酸。 某些化學物質暴露能引起動物機體細胞的過氧化物酶體數量增加，這些化學物稱為： 過氧化物酶體增殖劑 ” （ peroxisome proliferator， PP ） 。 PP除引起 過氧化物酶體增殖 外，可誘導 嚙齒類過氧化物酶體中的酶發(fā)生改變，使其標志酶（過氧化氫酶）升高，還可引起含氮化合物代謝的關鍵酶（尿酸氧化酶）活性升高 2030倍。 過氧化物酶體增值劑約有 百余種 ，包括脂肪酸衍生物、鄰苯二甲酸酯、某些除草劑、藥物及其相關激素。過氧化物酶體增值劑的致癌活性與其促進過氧化物酶體增值的作用明顯相關，其 主要靶器官是肝臟 。此外，過氧化物酶體增值劑對睪丸、甲狀腺、腎、腸、腎上腺、心臟和褐色脂肪組織也同樣有作用，引起形態(tài)結構和生化功能的改變。 結構不同的 PP能激活同一類受體，
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