【文章內容簡介】 醇原料藥研究市場報告》 紅豆杉相關領域國內外發(fā)展形狀與趨勢： 紅豆杉作為具有巨大經濟效益和研究價值的藥用植物，在國內外已大量的栽培，但其系統(tǒng)的質量評價及指紋圖譜研究目前 仍是空白。 在紫杉的含量測定方面的研究雖然很多，但大部分都集中測定紫杉醇的含量，而忽略了其他有效成分或可用做合成中間體的成分，而本項目將建立同時測定多個成分的定量分析方法 ,實現多組分的含量控制。 紫杉醇的分離純化工作開展較早，最早的分離工藝是 1996 年采用逆流分配色譜法，從 12KG 太平洋紅豆杉樹皮中提取了 紫杉醇，其歷時兩年，這種工藝十分煩瑣，收率極低 .隨著紫杉醇科學技術的不斷進展，分離工藝也獲得了很大的改進，收率大為提高 ,分離時間大大縮短。國外由于占有一定的資源優(yōu)勢，其提取，分離方法較為先進，主要有固相萃取法，超臨界流體萃取法，鮮法勻漿高效提取方法及高效液相色譜法，超臨界流體色譜法，電泳色譜法等提取，分離方法。但這些工藝大都存在的缺點是，收率低，工藝流程長，生產能力小，無法適應工業(yè)化生產等特點。國內因受資源限制，目前仍處于經典溶媒萃取和色譜分離，且大部分提取方法只能應用于對樹皮的提取，從枝葉中提取，分離，除雜仍停留在傳統(tǒng)方法，特別是對曼地亞紅豆杉中紫杉烷類和其它成分的分離尚未見報道。因此開發(fā)新的高效特異性的分離方法 ,對于紫杉醇的提取純化有重要意義。 目前以紫杉醇為原料作為抗癌藥 的制劑主要為注射劑和靜脈輸液，如紫杉醇注射液和多西紫杉醇注射液，目前國外已完成的和正在研究的制劑有紫杉醇注射液，多西紫杉醇注射液，紫杉醇粉針劑，紫杉醇脂質體注射液，注射用紫杉醇納米粒，納米粒膠體注射液，紫杉醇支架，聚谷氨酸紫杉醇， PEG紫杉醇，紫杉醇 DHA，維生素 E型紫杉醇乳劑，微膠囊化紫杉醇，紫杉醇吸入劑，紫杉醇植入劑，紫杉醇凝膠劑等多種制劑，國內已完成的和正在研究的制劑有紫杉醇注射液，多西紫杉醇注射液，紫杉醇粉針劑，紫杉醇脂質體注射液，注射用紫杉醇納米粒以及注射用紫杉肽。從國內外研發(fā)狀況來看，國外紫 杉類制劑的開發(fā)品種多，并且給藥途徑多樣，除了注射給藥外，正在開發(fā)的有外用制劑，口服制劑以及吸入劑，而國內研發(fā)還停留在注射給藥上，對口服給藥以及局部外用透皮給藥制劑的研發(fā)未見報道。因此從制劑角度上來講國內對紫杉類相關制劑的研發(fā)與國外還存在較大的差距。 六、我省現有技術基礎 蘭州大學生命科學學院、蘭州大學化工科學學院國家重點實驗室開展了紫杉醇 ,紫杉烷的提取 ,分離純化研究；開展了紫杉醇，紫杉烷提取及質量評價的部分工作。 七、立題必要性 曼地亞紅豆杉基地目前國內約近十家，通過對各基地不同采 收期，生長環(huán)境植株的抽樣，其結果顯示紫杉醇含量和其它組分的批間差異非常大 ,顯然單純采用紫杉醇或某幾個化合物的含量來評價紅豆杉的優(yōu)劣是不合理的。在尋求綜合評價紅豆杉質量的過程中，我們自然想到了指紋圖譜技術。雖然指紋圖譜不能取代含量測定，但是對紅豆杉而言它提供的有關質量的信息卻比單一成分 (紫杉醇 )的含量更為豐富和更有應用價值。指紋圖譜分析作為一種鑒別中藥真?zhèn)渭霸u價質量一致性和產品穩(wěn)定性的實際可行的模式，已成為國際上公認的控制中藥和天然藥物質量的最有效手段。紅豆杉中紫杉烷類化合物標準指紋圖譜的建立將為生產企業(yè)及研 究單位評價紅豆杉的質量提供全面可靠的依據，同時也為以紅豆杉為原料的中藥新制劑的研究開發(fā)和質量標準的制定奠定基礎。 隨著研究不斷深入，人們已經從各種紅豆杉中分離得到 200多種紫杉烷類化合物，而且發(fā)現紅豆杉中除紫杉醇及幾個半合成前體外，還有多個結構相似的紫杉烷類化合物也具有抗癌作用。國內已有文獻報道了東北紅豆杉提取物 (有效部位 )的抗腫瘤活性。在這類有效部位中，各種活性成分相輔相成，有可能產生比任何單一成分更強的作用。為了綜合利用紅豆杉資源，我們也將研制開發(fā)以活性部位制成的各種制劑。此外，紅豆杉中的其他物質如紫杉堿具有很好的降血糖作用，可見，將紫杉醇外的其他活性成分棄之不用，是對寶貴的紅豆杉資源的大大浪費。如果對其進行綜合開發(fā)利用，將產生巨大經濟效益 ,具有重大的實際意義。 我們針對紫杉醇產業(yè)面臨的產品質量差和技術水平落后，無成熟的提取分離技術及相應工藝標準等問題，開發(fā)了紫杉醇制備工藝。該工藝集成模擬移動床技術，超聲提取技術，固相萃取 除雜技術等，突破了限制紫杉醇收率提高的關鍵單元技術，簡化了工業(yè)制備步驟，實現了工藝技術和生產方式創(chuàng)新。采用此分離系統(tǒng)，產品的紫杉醇含量大于 %。與現有公開的國內外專利工藝相比，紫杉醇的回收率，產率明顯提高，且工藝穩(wěn)定 ,質量可控，各種原料耗材等成本比國內現有工藝下降 1/3～ 1/產業(yè)的落后狀況，可綜合利用資源，提高經濟效益，將為我國成為全球紫杉醇類原料藥生產基地奠定基礎。 在制劑研究方面我們以曼地亞紅豆杉提取所得紫杉烷類成分為原料 ,開發(fā)各種適用于臨床的劑型 如注射液，凍干粉針等，以滿足市場需求，同時為了縮小與國外制劑上的差距，本項目以曼地亞紅豆杉提取的紫杉醇為原料進行紫杉醇外用制劑的研究與開發(fā) ,用來治療皮膚癌 ,銀屑病 ,該制劑在國外已進入 Ⅱ 期臨床研究，在國內尚無該制劑的研發(fā)，因此開發(fā)此制劑是可行的。另外針對紫杉醇的抗癌作用機制，擬篩選和開發(fā)不同配比紫杉醇：紫杉烷類新的活性部位的復方制劑，以降低紫杉醇毒性，提高其生物利用度。 總之，建立紅豆杉中紫杉醇及紫杉烷類化合物質量評價體系，如何更好地利用紅豆杉資源，開發(fā)新的紅豆杉的制劑品種，開發(fā)新用途，已變得急為緊迫 。通過本項目的研究 ,采用指紋圖譜的方式來表征紅豆杉中的紫杉烷類整體抗癌活性成分，會使其更加的直觀和量化，采用新的提取，分離，純化工藝更加有利于曼地亞紅豆杉的綜合利用 .采用藥材的有效部位 ,有可能開發(fā)比單一成分活性更強的抗癌藥物或其他用途的藥物，也將帶來巨大的經濟效益。該項目研究建立的紫杉烷類化合物指紋圖譜，將廣泛地應用于紅豆杉質量評價彌補了我國在紫杉研究方面的一個空白，并且對于保證紅豆杉 GAP 基地的藥材質量 ,擴大曼地亞紅豆杉資源以及合理綜合利用紅豆杉資源都有著十分重要的意義 ,將會產生重大的經濟效益和社會效益。 八、項目研究的技術路線 : 提取技術路線 : 紅豆杉 —超聲提取 —固相萃取除雜 —常規(guī)分離 —模擬移動床—半合成 (或酶解 )模擬移動床 (或常規(guī)分離 )紫杉醇 ,多烯紫杉醇 ,紫杉烷類單體成分 ,紫杉烷組分。 制劑技術路線 : 資料檢索 ,方案設計 —制劑工藝配比研究 (小試研究 。中試放大及穩(wěn)定性考察 )—動物藥理 ,毒理研究 —臨床研究 質量評價技術路線 : 資料檢索 樣品采集 研究方法制定 (紅豆杉樣品提取分離 ,紫杉醇及紫杉烷類化合物含量測定方法和高效液相色譜指紋圖譜檢測方法的建 立 )方法學驗證 樣品檢測 相應信息進行數字化處理 —繪制標準指紋圖譜 —制定樣品的農殘 ,重金屬檢測方法 —實驗整體復核 實驗總結 成果申報。 九、實施進度初步計劃 : 我公司將從 2021 年 3 月起對此項目進行實施，預計在 2021 年11 月底完成， 2021 年夏秋季即可陸續(xù)回收符合質量要求的紅豆杉枝葉。 2021 年春季，我公司完成了與當地鎮(zhèn)政府的土地租賃工作，同