【文章內容簡介】 的活化 ， 或抑癌基因的失活 。 28 15 September 2020 第三節(jié) 細胞功能障礙與毒性 一 毒物引起的細胞調節(jié)功能障礙： （一）基因表達調節(jié)障礙： 1 轉錄調節(jié)障礙： 遺傳信息從 DNA轉錄給 mRNA 主要受轉錄因子（ TFs）與基因的 調節(jié)或啟動區(qū)域間的相互作用所控制。通過與這一區(qū)域的核苷酸 序列相結合，激活的轉錄因子促進前起始復合物的形成，促使相 毗鄰的基因的轉錄。外源化學物可與基因的啟動子區(qū)域、轉錄因 子或前起始復合物的其他元件交互作用，然而，轉錄因子激活作 用的改變似乎是最常見的方式。 29 15 September 2020 一 毒物引起的細胞調節(jié)功能障礙： （一）基因表達調節(jié)障礙： 信號轉導調節(jié)障礙： 細胞外信號分子，如生長因子、細胞因子、激素和神經遞質能利用細胞表面受體和細胞內信號轉導網絡激活 TFs。這些 TFs控制著影響細胞周期進展、決定細胞結局的基因的轉錄活性，如cFos 和 cJun蛋白等。 化學物可通過多種途徑引起信號轉導的異常，最常見的是通過改變蛋白磷酸化，偶爾也通過干擾 G蛋白（ Ras）的 GTPase活性、破壞正常的蛋白質－蛋白質交互作用、建立異常的交互作用、改變信號蛋白的合成與降解。 30 15 September 2020 一 毒物引起的細胞調節(jié)功能障礙： （二）細胞瞬息活動的調節(jié)障礙： 特定細胞正常運行的控制是通過作用與膜受體的信號分子來實施的，這些受體通過調節(jié) Ca2+進入胞漿或刺激細胞內第二信息的酶促形成而傳遞信號。 Ca2+或其他第二信息最終改變功能蛋白質的磷酸化，改變其活性，隨后幾乎立即引起細胞功能的變化。毒物可通過中斷信號連接過程中的任何一個步驟而影響細胞的瞬息活動。 31 15 September 2020 二、毒物引起的細胞維持功能改變 ： ?ATP耗竭： ATP作為生物合成的化學物質和能量的主要來源在細胞維持中起核心作用。它對肌肉收縮和細胞骨架的聚合作用、細胞運動、細胞分裂、囊泡轉運提供能量和維持細胞形態(tài)都是必不可少的。 化學能通過 ATP水解為 ADP或 AMP的形式來釋放。ADP在線粒體中由 ATP合酶重新磷酸化?；瘜W物可阻礙這些過程，干擾線粒體 ATP合成。 ?細胞內 Ca2+穩(wěn)態(tài)失調： 32 15 September 2020 ?細胞內鈣穩(wěn)態(tài) ?細胞鈣穩(wěn)態(tài)的紊亂與細胞毒性 ?鈣穩(wěn)態(tài)失調的機制 33 15 September 2020 細胞內鈣穩(wěn)態(tài) 在細胞靜息狀態(tài)下細胞內游離的 Ca2+僅為 107mol/L，而細胞外液 Ca2+則達 103mol/L。當細胞處于興奮狀態(tài)，第一信使轉遞信息，則細胞內游離Ca2+迅速增多可達 105mol/L，此后再降低至 107mol/L，完成信息轉遞循環(huán)。認為 Ca2+是體內第二信使 。上述 Ca2+濃度的變化過程呈穩(wěn)態(tài)狀，稱為 細胞內鈣穩(wěn)態(tài) 。 34 15 September 2020 細胞內鈣穩(wěn)態(tài) 在細胞內的鈣有兩種類型，游離的鈣離子和與蛋白質結合的鈣。與鈣結合的蛋白有兩種類型，一是結合在細胞膜或細胞器膜內的蛋白質上，二是結合在可溶性蛋白質上。激動劑刺激引起細胞 Ca2+動員，可調節(jié)細胞的多種生物功能，包括肌肉收縮、神經轉導、細胞分泌、細胞分化和增殖。 Ca2+在細胞功能的調節(jié)中起了一種信使作用，負責將激動劑的刺激信號傳給細胞內各種酶反應系統(tǒng)或功能性蛋白。 35 15 September 2020 Ca2+信使作用實現(xiàn) ?Ca2+與鈣結合蛋白 :如鈣調蛋白 (CaM)。 ?Ca2+與 cAMP： ?Ca2+與蛋白激酶 C(PKC)、 磷脂酶 C(PLC)： ?Ca2+與離子通道 ： 36 15 September 2020 細胞鈣穩(wěn)態(tài)的紊亂與細胞毒性 ?重金屬離子 ?農藥 ?四氯化碳 37 15 September 2020 重金屬離子 ? 主要有鉛和鎘 。 ? 鉛一方面與 Ca2+及 CaM結合 ， 激活 CaCaM依賴酶系 。 另一方面高濃度時與細胞內巰基激活 ， 可抑制 Ca— CaM依賴酶系 ， 并呈劑量依賴的雙相效應 。 可見鉛的中毒機制中Ca2+有重要意義 。 ? 鎘可使 CaM含量減少 。 表現(xiàn)為免疫系統(tǒng) 、 雄性生殖系統(tǒng)以及心肌等改變 ， 有的可用鈣調素拮抗劑來預防或減輕損傷作用 。 38 15 September 2020 農藥 ? 擬除蟲菊酯為神經毒化合物，有研究發(fā)現(xiàn)它可使神經細胞內游離鈣濃度增高，可能與其抑制 Ca2+， Mg2+ATPase、 CaM和磷酸二酯酶 (PEE)有關。當然，擬除蟲菊酪對鈣穩(wěn)態(tài)的影響有復雜的機制，且與其具體化學結構有關。 39 15 September 2020 四氯化碳 ? 它可抑制肝細胞微粒體 Ca2+ ATPase，表現(xiàn)為肝內質網酶活性改變及鈣的蓄積。其機制可能是CCl4可在肝臟氧化產生自由基，后者攻擊 Ca2+ ATPase上的巰基，使酶活性下降；另外， Ca2+濃度增加，可激活某些酶，如磷酸化酶 a。 40 15 September 2020 鈣穩(wěn)態(tài)失調的機制 ? 細胞內鈣穩(wěn)態(tài)的失調 細胞 Ca2+信號的改變在各種病理及毒理學過程中起重要的作用。在細胞受損時可導致 Ca2+內流增加，或 Ca2+從細胞內貯存部位釋放增加，或抑制細胞膜向外逐出 Ca2+，表現(xiàn)為細胞內 Ca2+濃度不可控制的持續(xù)增加，即打破細胞內鈣穩(wěn)態(tài)，或稱為 細胞內鈣穩(wěn)態(tài)的失調 。 41 15 September 2020 鈣穩(wěn)態(tài)失調的機制 ?鈣穩(wěn)態(tài)失調學說 Ca2+這種失調或紊亂，將完全破壞正常生命活動所必需的由激素和生長因子刺激而產生的短暫的 Ca2+瞬變，危及細胞器的功能和細胞骨架結構，最終激活不可逆的細胞成分的分解代謝過程。這就是所謂中毒機制中鈣穩(wěn)態(tài)失調學說。 42 15 September 2020 鈣穩(wěn)態(tài)失調的機制 ?鈣的濃度變化，可通過下列途徑造成細胞損傷： ? 正常的激素和生長因子刺激的 Ca2+信號的受損。 ? 鈣依賴性降解酶的活化，包括蛋白酶、磷脂酶和核酸內切酶。 ? 損傷細胞骨架 ? 損害線粒體 ? 與細胞凋亡有關 第 五 章 影響毒性作用的因素 衛(wèi)生毒理學教研室 44 15 September 2020 毒性作用 是毒物與生物 (人或動物 )機體相互作用的結果。毒性作用出現(xiàn)的性質和強度主要受四個方面的影響： 化學物因素 毒物與機體所處的環(huán)境條件 機體因素 化學物的聯(lián)合作用 第一節(jié) 化學物因素 化 學 結 構 理 化 特 性 不 純 物 含 量 化學物的穩(wěn)定性 毒物進入機體的途徑 46 15 September 2020 一、化學結構 化合物的化學結構 化合物的理化性質 化合物的化學活性 化合物的 生物活性 47 15 September 2020 ?取代基的影響 ?異構體和立體構型 ?同系物的碳原子數和結構的影響 ?分子飽和度