【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 的傷口，不得從事某些生產(chǎn)活動(dòng)，在這些生產(chǎn)活動(dòng)中不良的健康狀況對(duì)原料藥的質(zhì)量會(huì)產(chǎn)生負(fù)面影響，直到該人員恢復(fù)健康或?qū)I(yè)醫(yī)師已確定他在從事生產(chǎn)活動(dòng)時(shí)不會(huì)對(duì)自己的人身安全造成危害，也不會(huì)對(duì)原料的質(zhì)量造成影響時(shí)，方可審計(jì)員 2（ 3 小時(shí)） 分析實(shí)驗(yàn)室控制（第 11 部分） 檢測(cè)方法 工作日志和檢測(cè)記錄（ ） 實(shí)驗(yàn)室控制記錄 測(cè)獲得的數(shù)據(jù)，以確保其符合制定的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)和其他標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)還得包括一些檢驗(yàn)和分析，內(nèi)容如下： 一份所獲得的待檢樣品的說明，包括物料名稱或來源，批號(hào)或其它特殊的編碼，取樣日期，及相應(yīng)的數(shù)量和待檢樣品收到的日期。 每種所使用的檢測(cè)方法的說明或參考； 同方法說明一樣，說明用于每次檢測(cè)的樣品的重量或測(cè)量數(shù)據(jù)； 制備和檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照品，試劑，和標(biāo)準(zhǔn)液的數(shù)據(jù)，或相互參考這些項(xiàng)目獲得的數(shù)據(jù) 。 一份每次檢測(cè)過程中產(chǎn)生的所有原始數(shù)據(jù)的完整記錄， 除此之外，還有從實(shí)驗(yàn)室儀器獲得的圖表，表格和光譜，這些數(shù)據(jù)都正確的表明了物料的特性和所檢測(cè)的批次 。 與檢測(cè)有關(guān)的所有計(jì)算的記錄，包括，例如，測(cè)量單位，換算因數(shù)及 等效因數(shù) ； 一份關(guān)于檢測(cè)結(jié)果及如何將結(jié)果與制定的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)作比較的說明； 執(zhí)行每項(xiàng)檢測(cè)的檢測(cè)人員的簽名及檢測(cè)執(zhí) 13 從事生 產(chǎn)活動(dòng)。 清潔（ ， ） 用于生產(chǎn)中間體和原料藥的廠房必須進(jìn)行相應(yīng)的維護(hù)保養(yǎng)，維修并保持清潔。 必須制定書面的規(guī)程，以制定清潔的責(zé)任，并說明清潔計(jì)劃，方法，設(shè)備，和清潔廠房和設(shè)施時(shí)所用的材料。 污染控制（ ） 污染控制 ，剩余物料可以轉(zhuǎn)入同一種中間體或原料的相繼批生產(chǎn)中。例如，粘在微粉磨機(jī)機(jī)壁上的殘留物料；排料后，分離盤內(nèi)的潮濕晶體上的殘留層； 及未排完的液體或用于傳遞物料至下一個(gè)加工步驟的管道內(nèi)的晶體 。 這樣的轉(zhuǎn)移不會(huì)導(dǎo) 致降解或微生物污染，也就不會(huì)改變制定的原料藥的雜質(zhì)分布圖。 其他物料污染。 ，必須注意避免污染。 發(fā)料稱量裝置（ ） 中間體和 API 生產(chǎn)的原料必須在正確的條件下稱重和測(cè)量 ,以避免影響其使用時(shí)的適應(yīng)性。稱重和測(cè)量裝置必須準(zhǔn)確。 關(guān)鍵操作控制（ ， ） 重要的稱重，測(cè)量或細(xì)分程序必須在相同的控制下進(jìn)行或用相同的控制來監(jiān)控。在使用前，所用物料是批記錄中指定的用于生產(chǎn)所需中間體或 API的物料。 其他重要的活動(dòng)也必須在相同的控制下進(jìn)行或用相同的控制來監(jiān)控。 生產(chǎn)狀態(tài)（ ） 主要設(shè)備 的加工狀態(tài)都必須進(jìn)行說明，這個(gè)說明可以直接 在設(shè)備上 ，也可以通過合適的文件，電腦控制系統(tǒng)或其他方法來說明。 時(shí)間限制和中間體儲(chǔ)存（ ） 時(shí)間限制 (見 )專門規(guī)定了時(shí)間行日期； 審核人（第二個(gè)人）的簽名及 審核日期，表明原來的記錄已經(jīng)過審核，并確定是準(zhǔn)確、完整、符合制定的標(biāo)準(zhǔn)的。 ： 對(duì)一個(gè)已制定的分析方法進(jìn)行的任何修改； 對(duì)實(shí)驗(yàn)室儀器，儀表，量具及記錄設(shè)備進(jìn)行的定期校驗(yàn)； 關(guān)于原料藥的所有穩(wěn)定性檢測(cè)； 超出檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)的調(diào)查（ OOS調(diào)查）。 對(duì)照品和標(biāo)準(zhǔn)品（ ） 準(zhǔn)溶液，并貼簽。對(duì)分析試劑和標(biāo)準(zhǔn)溶液，必須貼上 “使用期至 ”的日期。 ，鑒別，檢測(cè)，審批和保存二級(jí)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照品。必須 在第一次使用前，通過與初級(jí)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照品作比較，測(cè)定每批二級(jí)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照品的適應(yīng)性。必須根據(jù)一個(gè)書面的計(jì)劃對(duì)每批二級(jí)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照品進(jìn)行定期檢驗(yàn)，以確定其是否符合要求。 儀器、設(shè)備校驗(yàn)，適當(dāng)?shù)臏y(cè)試和維護(hù) 雜質(zhì)控制要求（ ， ） 必須根據(jù)驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)及相應(yīng)的加工步驟來制定相應(yīng)的原料藥檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)。檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)必須包括一個(gè)雜質(zhì)控制（如，有機(jī)雜質(zhì)、無機(jī)雜質(zhì)和殘留溶劑）。如果需要檢測(cè)原料藥的微生物純度的話，必須制定并達(dá)到相應(yīng)的總菌落數(shù)和有害有機(jī)體的操作極限。如果需要檢測(cè)原料的內(nèi)毒素的話，也必須制定并達(dá)到相應(yīng)的 操作極限。 中間體及原料藥的檢測(cè) 應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)，以測(cè)定其是否符合檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)。 ，對(duì)每種原料藥都必須制定一個(gè)雜質(zhì)分布圖，以描述出現(xiàn)在某個(gè)典型的，經(jīng)特殊控制的生產(chǎn)步驟生產(chǎn)的批產(chǎn)品中，已確定和未確定的雜質(zhì)。這個(gè)雜質(zhì)分布圖必須包括性狀或某些定性分析的名稱（如，留樣 14 限制的話 ,則必須達(dá)到這些時(shí)間限制以確保中間體或 API的質(zhì)量。必須記錄并評(píng)價(jià)偏差。當(dāng)加工到一個(gè)目標(biāo)值時(shí)（如 PH 校正，氫化作用，干燥到預(yù)定的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)）時(shí)間限制可能就不合適了，因?yàn)榉磻?yīng) 和加工步驟的完成是由過程取樣和檢測(cè)來決定的。 的條件下以確保其使用時(shí)的適應(yīng)性。 生產(chǎn)過程控制（ ） 過程取樣及控制 必須制定書面的規(guī)程來監(jiān)控過程并控制引起中間體和 APIs 質(zhì)量特性變化的加工步驟的執(zhí)行。過程控制及其驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)的制定必須基于從發(fā)展階段或歷史數(shù)據(jù)獲得的信息。 驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn) ,類型和檢測(cè)程度取決于所生產(chǎn)的中間或 API 的性質(zhì) ,所進(jìn)行的反應(yīng)和加工步驟及加工步驟中造成的產(chǎn)品質(zhì)量的變化程度。在早期的加工步驟中，過程控制可能不是很嚴(yán)格， 然而在后期的加工步驟中，過程控制則嚴(yán)格得多。（如，在分離和提純步驟） 關(guān)鍵的過程控制 (和關(guān)鍵的過程監(jiān)控 ),包括控制點(diǎn)和控制方法都必須書面陳述并通過質(zhì)量部門的審批。 過程控制可以由資深的生產(chǎn)部門人員來執(zhí)行。如果要在無質(zhì)量部門事先同意的情況下進(jìn)行調(diào)整的話，這個(gè)調(diào)整必須在質(zhì)量部門審批過的，預(yù)先制定好的限制范圍內(nèi)進(jìn)行。所有的檢測(cè)及結(jié)果必須作為批記錄的一部分完整存檔。 過程中物料，中間體和 APIs 的取樣方法必須用書面規(guī)程說明。取樣計(jì)劃和步驟必須基于科學(xué)合理的取樣實(shí)踐。 必須根據(jù)指定的規(guī) 程進(jìn)行過程取樣以防止所取樣品與其他中間體和 APIs 的污染。必須制定規(guī)程以確保取樣后，樣品的完整性。 通常來說 ,過程檢測(cè)不必對(duì)超過檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果進(jìn)行調(diào)查 (OOS 調(diào)查 ),因?yàn)閳?zhí)行過程控制的目的是為了監(jiān)控和 /或調(diào)整過程。 批混合（ ） 中間體和原料的混批 在本文件中 ,混批是指將同一檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)的物料混合以得到一個(gè)質(zhì)量均一的中間體或API。在加工過程中將單一批次的某些部分混合時(shí)間），所觀察到的每種雜質(zhì)的范圍，每種已確定的雜質(zhì)的分類（如，無機(jī)，有機(jī)，溶劑）。一般來說，雜質(zhì)分布圖取決于加工過程和原料藥的來源。通常，由草藥和動(dòng)物組織制成的原料藥不必做雜質(zhì)分布圖。 ICH指導(dǎo)的 Q6B中涉及到了相關(guān)的生物技術(shù)因素。 調(diào)整提案中的雜質(zhì)分布圖作比較或與歷史數(shù)據(jù)作比較，以便檢測(cè)因原料，設(shè)備操作參數(shù)或生產(chǎn)過程改變而引起的原料藥的改變。 規(guī)定微生物質(zhì)量 的地方，必須對(duì)每批中間體和原料藥進(jìn)行相應(yīng)的微生物檢測(cè)。 中間產(chǎn)品和成品 起始物料要求（ ， ） 必須制定原料，中間體（必要的話），原料藥，及貼簽和包裝材料的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)并將其存檔。另外，對(duì)于某些其它的物料，如加工輔料，墊圈以及在生產(chǎn)過程中用到的，可能對(duì)中間體或原料藥質(zhì) 量其重要作用的物料也必須制定相應(yīng)的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于過程控制，必須制定驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)并存檔。 物料必須 根據(jù)一 個(gè)已經(jīng)同意的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)，從一個(gè)供應(yīng)商或質(zhì)量部審批過的供應(yīng)商處購買。 包裝材料和標(biāo)簽（ ） （已經(jīng)審批）以便與發(fā)放的標(biāo)簽進(jìn)行對(duì)比。 供應(yīng)商批準(zhǔn)（ ） 中間體和 /或原料藥的生產(chǎn)商必須有一套評(píng)估重要物料供應(yīng)商的系統(tǒng)。 OOS（ ） 任何一次獲得超出檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果（ OOS）時(shí) ,都必須根據(jù)一個(gè)程序來進(jìn)行調(diào)查并記錄。這個(gè)程序要求有數(shù)據(jù)分析，對(duì)是否存在重大問題的評(píng)估，改正行動(dòng)中的任務(wù)分配，和結(jié)論。在獲得 OOS 結(jié)果后的任何一 15 （如，從一個(gè)單一的結(jié)晶批中幾次收集 離心分離量 ）或幾個(gè)批次的某些部分混合進(jìn)行進(jìn)一步加工，這種情況被視 為是生產(chǎn)過程的一部分，而不是混批。 為了得到符合檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)的批次而將超出檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)的批次與其他批次混合是不允許的。每個(gè)混入混批的批次必須是根據(jù)制定的程序生產(chǎn)的，而且在混合前必須單獨(dú)檢測(cè)并達(dá)到相關(guān)的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)。 可進(jìn)行混批的情況包括以下幾種，但不僅只局限于此： 將小批混合以增加批的大小 將同一中間體幾個(gè)批次的殘?jiān)旌匣驅(qū)⒁粋€(gè)批次的 API的殘?jiān)旌希ㄈ?，?shù)量相對(duì)較小的分離物料） 混批加工必須充分控制并存檔，所混的批次必須進(jìn)行檢測(cè)并達(dá)到制定的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)。 混批加工的批記錄必須可以 追溯到進(jìn)行混批以前的單一批次。 如果 API的物理性質(zhì)很關(guān)鍵的話（如， API用于固體口服劑或懸浮劑），則在進(jìn)行混批時(shí)必須驗(yàn)證 所混批次是否同類。 驗(yàn)證必須包括可能影響到混批加工的關(guān)鍵性質(zhì)的檢測(cè)（如，顆粒分布及大小，容積密度和振實(shí)密度） 如果混合會(huì)影響到穩(wěn)定性，則必須進(jìn)行最終混批的穩(wěn)定性檢測(cè)。 混批的有效期和再檢測(cè)日期必須基于混批內(nèi)最早的一個(gè)批次或最早的殘?jiān)纳a(chǎn)日期 生產(chǎn)設(shè)備（第 5 部分） 設(shè)計(jì)和建造（ ） 設(shè)計(jì)及構(gòu)造 用于生產(chǎn)中 間體和原料藥的設(shè)備必須有合理的設(shè)計(jì)和足夠的尺寸，位置擺放必須便于操作使用，清洗，消毒，（必要的話）及維護(hù)保養(yǎng)。 設(shè)備的構(gòu)造必須合理，其接觸原材料，中間體，或原料藥的表面不會(huì)引起中間體和原料藥的質(zhì)量改變，從而超出官方的，或制定的其他檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)。 只能在確認(rèn)過的操作范圍內(nèi)使用生產(chǎn)設(shè)備。 在中間體和原料藥的生產(chǎn)過程中，主設(shè)備（如，反應(yīng)器，存儲(chǔ)容器）及永久性安裝的 生產(chǎn)線必須有正確的標(biāo)示。 任何一種與設(shè)備操作相關(guān)的物質(zhì)，如潤(rùn)滑劑，加熱液體或冷卻劑不能接觸到中間體或原料藥，從而改變其質(zhì)量， 使其超過官方的或其它的次再取樣和 /或再檢測(cè)都必須根據(jù) 書面 的程序來執(zhí)行。 穩(wěn)定性（ ） 原料的穩(wěn)定性監(jiān)控 必須設(shè)計(jì)一份 書面 的，現(xiàn)行的檢測(cè)計(jì)劃來監(jiān)控原料藥的穩(wěn)定性，監(jiān)控結(jié)果將用于進(jìn)一步確定貯存條件和再檢測(cè)日期或有效期。 穩(wěn)定性檢測(cè)的檢測(cè)過程必須經(jīng)過驗(yàn)證并且能表明穩(wěn)定性。 用于穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)的樣品的包裝必須模擬市場(chǎng)上的包裝。 例如，如果市場(chǎng)上銷售的原料藥是用袋包裝，裝于纖維桶中的話，用于穩(wěn)定性考察的樣品必須裝入同樣材質(zhì) 的袋子和類似或相同材料的桶中，桶的尺寸可以小一些。 一般來說，最早三批用于銷售的產(chǎn)品必須必須編入穩(wěn)定性監(jiān)控計(jì)劃以確定再檢測(cè)日期和有效期。然而，如果從以前的研究中獲得的數(shù)據(jù)表明原料藥的穩(wěn)定性預(yù)計(jì)可以保持至少兩年的話，用于穩(wěn)定性檢測(cè)的樣品可以少于三批。 此后，必須將生產(chǎn)的原料藥以每年至少一批的 頻率 （除非當(dāng)年未生產(chǎn)）加入到穩(wěn)定性監(jiān)控計(jì)劃中來。每年至少檢測(cè)一次以確定其穩(wěn)定性。 對(duì)于貨架期（保存期）較短的原料藥，檢測(cè)的頻率應(yīng)相應(yīng)增加。例如，對(duì)用于生物技術(shù)學(xué)/生物學(xué)的原料，或貨架期（保存期 ）為一年或低于一年的原料，在最先的三個(gè)月內(nèi)，用于穩(wěn)定性的樣品必須每月檢測(cè)一次，之后每三個(gè)月檢測(cè)一次。如果現(xiàn)有的數(shù)據(jù)證實(shí)原料藥的穩(wěn)定性仍然有效的話，可以考慮取消一些特殊的檢測(cè)期（如 ,9個(gè)月的檢測(cè)）。 如果條件允許的話，穩(wěn)定性（試驗(yàn)樣品）的貯藏須與 ICH 指導(dǎo)上（有關(guān)穩(wěn)定性）的內(nèi)容一致。 有效期和復(fù)檢期（ ） 有效期期及再檢測(cè)期 如果中間體需要運(yùn)輸?shù)缴a(chǎn)商物料管理系統(tǒng)控制以外的地方的話，必須制定一個(gè)有效期或再檢測(cè)日期，以支持物料穩(wěn)定性方面的信息。（如， 公布 出來的數(shù)據(jù)，檢測(cè)結(jié)果 ） 一個(gè)原料藥的有效期和再檢測(cè)日期須基于對(duì)從穩(wěn)定性研究獲得的數(shù)據(jù)的評(píng)價(jià)。一般情況都采用再檢測(cè)日期，而不采用有效期。 16 檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)任何因該情況引起的偏差，必須進(jìn)行評(píng)價(jià)，以確保 它對(duì)原料藥的適應(yīng)性無決定性的影響。盡可能