【文章內(nèi)容簡介】 的傷口，不得從事某些生產(chǎn)活動，在這些生產(chǎn)活動中不良的健康狀況對原料藥的質(zhì)量會產(chǎn)生負面影響，直到該人員恢復(fù)健康或?qū)I(yè)醫(yī)師已確定他在從事生產(chǎn)活動時不會對自己的人身安全造成危害，也不會對原料的質(zhì)量造成影響時，方可審計員 2（ 3 小時） 分析實驗室控制（第 11 部分） 檢測方法 工作日志和檢測記錄（ ） 實驗室控制記錄 測獲得的數(shù)據(jù)，以確保其符合制定的檢測標準和其他標準，同時還得包括一些檢驗和分析，內(nèi)容如下： 一份所獲得的待檢樣品的說明，包括物料名稱或來源，批號或其它特殊的編碼，取樣日期，及相應(yīng)的數(shù)量和待檢樣品收到的日期。 每種所使用的檢測方法的說明或參考； 同方法說明一樣，說明用于每次檢測的樣品的重量或測量數(shù)據(jù)； 制備和檢測標準對照品，試劑，和標準液的數(shù)據(jù)，或相互參考這些項目獲得的數(shù)據(jù) 。 一份每次檢測過程中產(chǎn)生的所有原始數(shù)據(jù)的完整記錄， 除此之外，還有從實驗室儀器獲得的圖表，表格和光譜，這些數(shù)據(jù)都正確的表明了物料的特性和所檢測的批次 。 與檢測有關(guān)的所有計算的記錄，包括，例如，測量單位，換算因數(shù)及 等效因數(shù) ； 一份關(guān)于檢測結(jié)果及如何將結(jié)果與制定的驗收標準作比較的說明； 執(zhí)行每項檢測的檢測人員的簽名及檢測執(zhí) 13 從事生 產(chǎn)活動。 清潔（ ， ） 用于生產(chǎn)中間體和原料藥的廠房必須進行相應(yīng)的維護保養(yǎng)，維修并保持清潔。 必須制定書面的規(guī)程，以制定清潔的責任，并說明清潔計劃，方法，設(shè)備，和清潔廠房和設(shè)施時所用的材料。 污染控制（ ） 污染控制 ，剩余物料可以轉(zhuǎn)入同一種中間體或原料的相繼批生產(chǎn)中。例如，粘在微粉磨機機壁上的殘留物料；排料后，分離盤內(nèi)的潮濕晶體上的殘留層； 及未排完的液體或用于傳遞物料至下一個加工步驟的管道內(nèi)的晶體 。 這樣的轉(zhuǎn)移不會導(dǎo) 致降解或微生物污染，也就不會改變制定的原料藥的雜質(zhì)分布圖。 其他物料污染。 ，必須注意避免污染。 發(fā)料稱量裝置（ ） 中間體和 API 生產(chǎn)的原料必須在正確的條件下稱重和測量 ,以避免影響其使用時的適應(yīng)性。稱重和測量裝置必須準確。 關(guān)鍵操作控制（ ， ） 重要的稱重，測量或細分程序必須在相同的控制下進行或用相同的控制來監(jiān)控。在使用前，所用物料是批記錄中指定的用于生產(chǎn)所需中間體或 API的物料。 其他重要的活動也必須在相同的控制下進行或用相同的控制來監(jiān)控。 生產(chǎn)狀態(tài)（ ） 主要設(shè)備 的加工狀態(tài)都必須進行說明，這個說明可以直接 在設(shè)備上 ，也可以通過合適的文件，電腦控制系統(tǒng)或其他方法來說明。 時間限制和中間體儲存（ ） 時間限制 (見 )專門規(guī)定了時間行日期； 審核人（第二個人）的簽名及 審核日期，表明原來的記錄已經(jīng)過審核，并確定是準確、完整、符合制定的標準的。 ： 對一個已制定的分析方法進行的任何修改； 對實驗室儀器，儀表，量具及記錄設(shè)備進行的定期校驗； 關(guān)于原料藥的所有穩(wěn)定性檢測； 超出檢測標準的調(diào)查（ OOS調(diào)查）。 對照品和標準品（ ） 準溶液，并貼簽。對分析試劑和標準溶液，必須貼上 “使用期至 ”的日期。 ，鑒別，檢測，審批和保存二級標準對照品。必須 在第一次使用前，通過與初級標準對照品作比較，測定每批二級標準對照品的適應(yīng)性。必須根據(jù)一個書面的計劃對每批二級標準對照品進行定期檢驗，以確定其是否符合要求。 儀器、設(shè)備校驗，適當?shù)臏y試和維護 雜質(zhì)控制要求（ ， ） 必須根據(jù)驗收標準及相應(yīng)的加工步驟來制定相應(yīng)的原料藥檢測標準。檢測標準必須包括一個雜質(zhì)控制（如，有機雜質(zhì)、無機雜質(zhì)和殘留溶劑）。如果需要檢測原料藥的微生物純度的話，必須制定并達到相應(yīng)的總菌落數(shù)和有害有機體的操作極限。如果需要檢測原料的內(nèi)毒素的話，也必須制定并達到相應(yīng)的 操作極限。 中間體及原料藥的檢測 應(yīng)的實驗室檢測，以測定其是否符合檢測標準。 ，對每種原料藥都必須制定一個雜質(zhì)分布圖，以描述出現(xiàn)在某個典型的，經(jīng)特殊控制的生產(chǎn)步驟生產(chǎn)的批產(chǎn)品中，已確定和未確定的雜質(zhì)。這個雜質(zhì)分布圖必須包括性狀或某些定性分析的名稱（如，留樣 14 限制的話 ,則必須達到這些時間限制以確保中間體或 API的質(zhì)量。必須記錄并評價偏差。當加工到一個目標值時（如 PH 校正，氫化作用，干燥到預(yù)定的檢測標準）時間限制可能就不合適了，因為反應(yīng) 和加工步驟的完成是由過程取樣和檢測來決定的。 的條件下以確保其使用時的適應(yīng)性。 生產(chǎn)過程控制（ ） 過程取樣及控制 必須制定書面的規(guī)程來監(jiān)控過程并控制引起中間體和 APIs 質(zhì)量特性變化的加工步驟的執(zhí)行。過程控制及其驗收標準的制定必須基于從發(fā)展階段或歷史數(shù)據(jù)獲得的信息。 驗收標準 ,類型和檢測程度取決于所生產(chǎn)的中間或 API 的性質(zhì) ,所進行的反應(yīng)和加工步驟及加工步驟中造成的產(chǎn)品質(zhì)量的變化程度。在早期的加工步驟中，過程控制可能不是很嚴格， 然而在后期的加工步驟中，過程控制則嚴格得多。（如，在分離和提純步驟） 關(guān)鍵的過程控制 (和關(guān)鍵的過程監(jiān)控 ),包括控制點和控制方法都必須書面陳述并通過質(zhì)量部門的審批。 過程控制可以由資深的生產(chǎn)部門人員來執(zhí)行。如果要在無質(zhì)量部門事先同意的情況下進行調(diào)整的話，這個調(diào)整必須在質(zhì)量部門審批過的，預(yù)先制定好的限制范圍內(nèi)進行。所有的檢測及結(jié)果必須作為批記錄的一部分完整存檔。 過程中物料，中間體和 APIs 的取樣方法必須用書面規(guī)程說明。取樣計劃和步驟必須基于科學合理的取樣實踐。 必須根據(jù)指定的規(guī) 程進行過程取樣以防止所取樣品與其他中間體和 APIs 的污染。必須制定規(guī)程以確保取樣后，樣品的完整性。 通常來說 ,過程檢測不必對超過檢測標準的結(jié)果進行調(diào)查 (OOS 調(diào)查 ),因為執(zhí)行過程控制的目的是為了監(jiān)控和 /或調(diào)整過程。 批混合（ ） 中間體和原料的混批 在本文件中 ,混批是指將同一檢測標準范圍內(nèi)的物料混合以得到一個質(zhì)量均一的中間體或API。在加工過程中將單一批次的某些部分混合時間），所觀察到的每種雜質(zhì)的范圍，每種已確定的雜質(zhì)的分類（如，無機，有機，溶劑）。一般來說，雜質(zhì)分布圖取決于加工過程和原料藥的來源。通常，由草藥和動物組織制成的原料藥不必做雜質(zhì)分布圖。 ICH指導(dǎo)的 Q6B中涉及到了相關(guān)的生物技術(shù)因素。 調(diào)整提案中的雜質(zhì)分布圖作比較或與歷史數(shù)據(jù)作比較，以便檢測因原料，設(shè)備操作參數(shù)或生產(chǎn)過程改變而引起的原料藥的改變。 規(guī)定微生物質(zhì)量 的地方，必須對每批中間體和原料藥進行相應(yīng)的微生物檢測。 中間產(chǎn)品和成品 起始物料要求（ ， ） 必須制定原料，中間體（必要的話），原料藥，及貼簽和包裝材料的檢測標準并將其存檔。另外，對于某些其它的物料，如加工輔料，墊圈以及在生產(chǎn)過程中用到的，可能對中間體或原料藥質(zhì) 量其重要作用的物料也必須制定相應(yīng)的檢測標準。對于過程控制，必須制定驗收標準并存檔。 物料必須 根據(jù)一 個已經(jīng)同意的檢測標準，從一個供應(yīng)商或質(zhì)量部審批過的供應(yīng)商處購買。 包裝材料和標簽（ ） （已經(jīng)審批）以便與發(fā)放的標簽進行對比。 供應(yīng)商批準（ ） 中間體和 /或原料藥的生產(chǎn)商必須有一套評估重要物料供應(yīng)商的系統(tǒng)。 OOS（ ） 任何一次獲得超出檢測標準的結(jié)果（ OOS）時 ,都必須根據(jù)一個程序來進行調(diào)查并記錄。這個程序要求有數(shù)據(jù)分析，對是否存在重大問題的評估，改正行動中的任務(wù)分配，和結(jié)論。在獲得 OOS 結(jié)果后的任何一 15 （如，從一個單一的結(jié)晶批中幾次收集 離心分離量 ）或幾個批次的某些部分混合進行進一步加工，這種情況被視 為是生產(chǎn)過程的一部分，而不是混批。 為了得到符合檢測標準的批次而將超出檢測標準的批次與其他批次混合是不允許的。每個混入混批的批次必須是根據(jù)制定的程序生產(chǎn)的，而且在混合前必須單獨檢測并達到相關(guān)的檢測標準。 可進行混批的情況包括以下幾種，但不僅只局限于此： 將小批混合以增加批的大小 將同一中間體幾個批次的殘渣混合或?qū)⒁粋€批次的 API的殘渣混合（如，數(shù)量相對較小的分離物料） 混批加工必須充分控制并存檔，所混的批次必須進行檢測并達到制定的檢測標準。 混批加工的批記錄必須可以 追溯到進行混批以前的單一批次。 如果 API的物理性質(zhì)很關(guān)鍵的話（如， API用于固體口服劑或懸浮劑），則在進行混批時必須驗證 所混批次是否同類。 驗證必須包括可能影響到混批加工的關(guān)鍵性質(zhì)的檢測（如，顆粒分布及大小，容積密度和振實密度） 如果混合會影響到穩(wěn)定性，則必須進行最終混批的穩(wěn)定性檢測。 混批的有效期和再檢測日期必須基于混批內(nèi)最早的一個批次或最早的殘渣的生產(chǎn)日期 生產(chǎn)設(shè)備（第 5 部分） 設(shè)計和建造（ ） 設(shè)計及構(gòu)造 用于生產(chǎn)中 間體和原料藥的設(shè)備必須有合理的設(shè)計和足夠的尺寸，位置擺放必須便于操作使用，清洗，消毒，（必要的話）及維護保養(yǎng)。 設(shè)備的構(gòu)造必須合理，其接觸原材料，中間體，或原料藥的表面不會引起中間體和原料藥的質(zhì)量改變，從而超出官方的，或制定的其他檢測標準。 只能在確認過的操作范圍內(nèi)使用生產(chǎn)設(shè)備。 在中間體和原料藥的生產(chǎn)過程中，主設(shè)備（如，反應(yīng)器，存儲容器）及永久性安裝的 生產(chǎn)線必須有正確的標示。 任何一種與設(shè)備操作相關(guān)的物質(zhì)，如潤滑劑，加熱液體或冷卻劑不能接觸到中間體或原料藥，從而改變其質(zhì)量， 使其超過官方的或其它的次再取樣和 /或再檢測都必須根據(jù) 書面 的程序來執(zhí)行。 穩(wěn)定性（ ） 原料的穩(wěn)定性監(jiān)控 必須設(shè)計一份 書面 的，現(xiàn)行的檢測計劃來監(jiān)控原料藥的穩(wěn)定性，監(jiān)控結(jié)果將用于進一步確定貯存條件和再檢測日期或有效期。 穩(wěn)定性檢測的檢測過程必須經(jīng)過驗證并且能表明穩(wěn)定性。 用于穩(wěn)定性實驗的樣品的包裝必須模擬市場上的包裝。 例如，如果市場上銷售的原料藥是用袋包裝，裝于纖維桶中的話，用于穩(wěn)定性考察的樣品必須裝入同樣材質(zhì) 的袋子和類似或相同材料的桶中，桶的尺寸可以小一些。 一般來說，最早三批用于銷售的產(chǎn)品必須必須編入穩(wěn)定性監(jiān)控計劃以確定再檢測日期和有效期。然而，如果從以前的研究中獲得的數(shù)據(jù)表明原料藥的穩(wěn)定性預(yù)計可以保持至少兩年的話，用于穩(wěn)定性檢測的樣品可以少于三批。 此后，必須將生產(chǎn)的原料藥以每年至少一批的 頻率 （除非當年未生產(chǎn)）加入到穩(wěn)定性監(jiān)控計劃中來。每年至少檢測一次以確定其穩(wěn)定性。 對于貨架期（保存期）較短的原料藥，檢測的頻率應(yīng)相應(yīng)增加。例如，對用于生物技術(shù)學/生物學的原料，或貨架期（保存期 ）為一年或低于一年的原料，在最先的三個月內(nèi)，用于穩(wěn)定性的樣品必須每月檢測一次，之后每三個月檢測一次。如果現(xiàn)有的數(shù)據(jù)證實原料藥的穩(wěn)定性仍然有效的話，可以考慮取消一些特殊的檢測期（如 ,9個月的檢測）。 如果條件允許的話，穩(wěn)定性（試驗樣品）的貯藏須與 ICH 指導(dǎo)上（有關(guān)穩(wěn)定性）的內(nèi)容一致。 有效期和復(fù)檢期（ ） 有效期期及再檢測期 如果中間體需要運輸?shù)缴a(chǎn)商物料管理系統(tǒng)控制以外的地方的話，必須制定一個有效期或再檢測日期，以支持物料穩(wěn)定性方面的信息。（如， 公布 出來的數(shù)據(jù)，檢測結(jié)果 ） 一個原料藥的有效期和再檢測日期須基于對從穩(wěn)定性研究獲得的數(shù)據(jù)的評價。一般情況都采用再檢測日期，而不采用有效期。 16 檢測標準。對任何因該情況引起的偏差，必須進行評價，以確保 它對原料藥的適應(yīng)性無決定性的影響。盡可能