【導(dǎo)讀】質(zhì)量部門必須審核，審批所有與質(zhì)量有關(guān)的文件。獨(dú)立的質(zhì)量部門的主要責(zé)任不可代理。這些責(zé)任必須成文，可包括以下內(nèi)容，但不必僅局限于此：。放行或退回生產(chǎn)商控制外使用的中間體。，中間體，包裝及貼簽材料。，保證有一套有效的維護(hù)保養(yǎng)和校驗(yàn)系統(tǒng)。，審核，審批及發(fā)放中間體或原料藥的生產(chǎn)指令。，并對(duì)重要偏差作了調(diào)查并記錄了結(jié)果。，程序或設(shè)備提出的改變。與QC部門可以是分開的兩個(gè)部門，也可以是合起來(lái)的一個(gè)部門，這都取決于組織機(jī)構(gòu)的大小。能相關(guān)的GMP要求。必須保留培訓(xùn)記錄，且必須對(duì)培訓(xùn)進(jìn)行定期評(píng)價(jià)。患有傳染性疾病或身體暴露部分表面有傷口的人員不得從事可能引起原料藥質(zhì)量受損的生產(chǎn)活動(dòng)。已經(jīng)同意的改正措施必須及時(shí)有效地完成。GMP的要求，必須根據(jù)一個(gè)審批過(guò)的計(jì)劃執(zhí)行定期的內(nèi)部檢查。量其重要作用的物料也必須制定相應(yīng)的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)。，控制及發(fā)放記錄必須在批號(hào)失效后保存至少一年。GMP責(zé)任，包括采取的質(zhì)量措施。

　　

【正文】 的要求。 運(yùn)行確認(rèn)（ OQ）：書面的確認(rèn)，確認(rèn)在整個(gè)預(yù)先規(guī)定的操作范圍內(nèi)，安裝或改裝的設(shè)備和系統(tǒng)已按要求運(yùn)行。 性能確認(rèn)（ PQ）：書面確認(rèn)，確認(rèn)相連的設(shè)備和輔助系統(tǒng)是否有效的運(yùn)行，重復(fù)運(yùn)行是否都基于已經(jīng)審批的加工方法和檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)。 設(shè)備 生產(chǎn)驗(yàn)證方法（ ） 過(guò)程驗(yàn)證方法 (PV)是一種書面的證據(jù) ,這個(gè)證據(jù)證明了在制定的參數(shù)范圍內(nèi)運(yùn)行的過(guò)程能 夠有效的運(yùn)行并且過(guò)程生產(chǎn)出的中間體和原料藥能夠 重復(fù)多次 的符合預(yù)先制定檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量屬性。 驗(yàn)證有三種方法。 預(yù)期驗(yàn)證 最好的方法，但也有例外的時(shí)候會(huì)用到其他的驗(yàn)證方法。這些方法及其適用性都列在下面了。 ,對(duì)所有的原料藥加工步驟都必須按 .對(duì)某種原料藥加工步驟的預(yù)期驗(yàn)證必須在用該原料生產(chǎn)的最終藥物制劑進(jìn)入市場(chǎng)銷售前完成 . 因?yàn)橐焉a(chǎn)的原料藥批僅為一個(gè)限定的數(shù)字 ,原料藥批并不是頻繁 (經(jīng)常 )生產(chǎn)或原料藥批是根據(jù)一個(gè)已修改的驗(yàn)證步驟進(jìn)行生產(chǎn)的 ,所以 不能得到 重復(fù) 生產(chǎn)運(yùn)行的數(shù)據(jù) ,這時(shí)可以進(jìn)行當(dāng)前驗(yàn)證 .在完成當(dāng)前驗(yàn)證前 ,基于對(duì)原料藥批進(jìn)行的仔細(xì)徹底的監(jiān)控和檢驗(yàn) ,這些原料藥批可以發(fā)放并用于銷售用最終藥物制劑的生產(chǎn) . 在制定好的加工步驟中 ,當(dāng)原料 ,設(shè)備 ,系統(tǒng) ,設(shè)施 ,或生產(chǎn)步驟的改變對(duì)原料藥的質(zhì)量沒(méi)有顯著的影響時(shí) ,可以例外的使用回顧驗(yàn)證 .這種驗(yàn)證方法可以用于以下情況 : (1)已確定了重要的質(zhì)量屬性和加工參數(shù) 。 (2)已制定了相應(yīng)的過(guò)程中驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)和過(guò)程控制 。 (3)沒(méi)有因操作者失誤 ,與設(shè)備穩(wěn)定性無(wú)關(guān)的設(shè)備故障或其他類似原因引起的重要的過(guò)程或產(chǎn)品失誤 . (4)對(duì)現(xiàn)存的原料藥已制定了雜質(zhì)分布圖 . 選出來(lái)用于回顧驗(yàn)證的批次必須能夠代表回顧階段生產(chǎn)的所有批次 ,包括不符合檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)的批次 ,且選用批的數(shù)量必須足夠證明加工過(guò)程的連貫性 .可以對(duì)留樣進(jìn)行檢測(cè)以便獲得用于過(guò)程回顧驗(yàn)證的數(shù)據(jù) . 空調(diào)（ ） 所有可能影響到產(chǎn)品質(zhì)量的公用設(shè)施（如，蒸汽，煤氣，壓縮空氣及加熱，通風(fēng)設(shè)施和空調(diào)設(shè)施）必須進(jìn)行確認(rèn)和監(jiān)控，在其超過(guò)限制標(biāo)準(zhǔn)時(shí)必須采取相應(yīng)的措施。這些公用系統(tǒng)的設(shè)計(jì)圖必須隨時(shí)可得。 計(jì)劃（ ） 過(guò)程驗(yàn)證計(jì)劃 需驗(yàn)證的 程序運(yùn)行的次數(shù)取決于程序的復(fù)雜性或 程序改變的程度 .對(duì)于預(yù)期驗(yàn)證和當(dāng)前驗(yàn)證 ,需有三個(gè)連續(xù) ,成功的生產(chǎn)批作為指導(dǎo) ,但也可能出現(xiàn)只有保證使用了輔助程序才能證明程序的連續(xù)性的情況 .(如：復(fù)合原料藥的加工過(guò)程或完成時(shí)間較長(zhǎng)的原料藥加工過(guò)程 )。對(duì)于回顧驗(yàn)證來(lái)說(shuō)，通常必須對(duì)從 10 至 30 個(gè)連續(xù)批次獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行檢查，以評(píng)價(jià)過(guò)程的連貫性，在理由充分的情況下，可以減少送檢的批次。 在過(guò)程驗(yàn)證的研究中，必須對(duì)重要的過(guò)程參數(shù)進(jìn)行控制和監(jiān)控。與質(zhì)量無(wú)關(guān)的過(guò)程參數(shù)不必包括在過(guò)程驗(yàn)證中，如：減少能源消耗或設(shè)備使用的控制變量。 21 過(guò)程驗(yàn)證必須確定每批原料藥的雜質(zhì)分布圖都在規(guī)定的限制范圍以內(nèi)。雜質(zhì)分布圖必須比得上歷史數(shù)據(jù)，甚至比歷史數(shù)據(jù)好。 雜質(zhì)分布圖可用于測(cè)定加工過(guò)程的發(fā)展階段，或用于藥品批次的關(guān)鍵性臨床和毒理研究。 定期回顧（ ） 已驗(yàn)證系統(tǒng)的定期審查 系統(tǒng)和過(guò)程必須定期評(píng)價(jià)以證實(shí)其仍然在有效狀態(tài)下運(yùn)行 .如果系統(tǒng)或過(guò)程沒(méi)有任何重要的改變 ,且質(zhì)量審核證實(shí)了經(jīng)系統(tǒng)和過(guò)程生產(chǎn)的物料一直都符合檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn) ,那么通?？梢圆槐剡M(jìn)行在驗(yàn)證 . 清潔（ ） 清潔的驗(yàn)證 一般來(lái)說(shuō) ,清潔 過(guò)程都必須驗(yàn)證 .通常 ,清潔驗(yàn)證指的是 對(duì)可能引起原料藥質(zhì)量改變的污染或物料殘留及其存在的場(chǎng)所或過(guò)程的驗(yàn)證 .例如 ,在生產(chǎn)階段的前期 ,可能不必對(duì)設(shè)備的清潔程序進(jìn)行驗(yàn)證 ,因?yàn)楹罄m(xù)的純化步驟會(huì)將殘?jiān)サ?. .如果不同的原料藥或中間體都使用同一種設(shè)備生產(chǎn) ,而且設(shè)備是用同一種程序清潔的話 ,只需選出一種具有代表性的中間體或原料藥進(jìn)行清潔驗(yàn)證 .這個(gè)選擇必須基于溶解性和清洗難度 ,殘?jiān)拗频挠?jì)算則基于效能 ,毒性和穩(wěn)定性 . ，清潔程序 ，清潔材料， 清潔驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn) ，需監(jiān)控和控制的參數(shù)，以及分析方法。計(jì)劃還必須說(shuō)明所獲得的樣品的類型及它們是如何收集和貼簽的。 必須包括擦拭，沖洗或其它相應(yīng)的方法（如， 直接提取 ）以檢測(cè)不溶性或可溶性殘?jiān)?。所使用的取樣方法必須能夠定量的測(cè)出清洗后的設(shè)備表面殘留的殘?jiān)暮俊２潦萌釉谝韵虑闆r不能實(shí)施：由于設(shè)備的設(shè)計(jì)或加工過(guò)程的限制，產(chǎn)品接觸的表面不是那么容易夠到。（如，軟管的內(nèi)表面，傳輸管道，帶小接口的反應(yīng)罐或處理有毒物料的反應(yīng)罐，以及小而復(fù)雜設(shè)備，如，磨粉機(jī)和 微型液化器 ）。 分析方法，這個(gè)方法對(duì)檢測(cè)殘留或污染須具備較高的敏感度。每種分析方法 的檢測(cè)限度必須相當(dāng)敏感，能檢測(cè)出殘留或污染是否達(dá)到了制定的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn) 。必須制定分析方法可到的回收含量。殘留的限度必須實(shí)際，可行，可驗(yàn)證，且是基于最毒的殘留制定的?？梢曰谠纤幍淖钚∫阎幚砘钚裕纠砘钚曰蛏砘钚曰蚱渥疃境煞謥?lái)制定這些限制范圍。 ，設(shè)備的清潔和消毒研究必須著重于微生物和內(nèi)毒素的污染，如，需要降低原料藥中總菌落數(shù)或內(nèi)毒素的程序或其它需關(guān)注此類污染的加工過(guò)程（如，用于生產(chǎn)滅菌產(chǎn)品的未滅局原料藥）。 經(jīng)驗(yàn)證后，在適合的時(shí)間間隔內(nèi)必須對(duì)清潔程序進(jìn)行監(jiān)控，以確保這些程序在日常生產(chǎn)使用中的有效性。設(shè)備的清潔程度可以通過(guò)分析驗(yàn)證來(lái)進(jìn)行監(jiān)控，可行的情況下也可用目測(cè)來(lái)進(jìn)行監(jiān)控。目測(cè)時(shí)允許檢測(cè)到的 總污染 集中在一小塊地方，這小塊地方可以不通過(guò)取樣或分析來(lái)進(jìn)行檢測(cè)。 分析方法（ ） 分析方法的驗(yàn)證 ，除非所用的分析方法屬于相關(guān)的藥典或其它公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)參考。盡管如此，所有用到的檢測(cè)方法的穩(wěn)定性都必須在實(shí)際使用條件下進(jìn)行確認(rèn)并存檔。 ICH指導(dǎo)中提到的關(guān)于 分析方法驗(yàn)證方面的特性。分析驗(yàn)證的執(zhí)行程度必須能過(guò)反映分析的目的及原料藥生產(chǎn)的過(guò)程。 。 22 。此類記錄必須包括修改的原因，以及相應(yīng)的數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)可以證實(shí)：用修改程序所得的結(jié)果與用規(guī)定的方法所得的結(jié)果一樣準(zhǔn)確可靠。 計(jì)算機(jī)系統(tǒng)（ ） 電腦系統(tǒng) GMP相關(guān)的電腦系統(tǒng)。驗(yàn)證的深度與范圍取決于電腦運(yùn)用的差異性，復(fù)雜性及重要性。 明電腦軟件和硬件在執(zhí)行指定任務(wù)時(shí)的適合性。 ，不需對(duì)其進(jìn)行同等水平的檢測(cè)。如果一個(gè)現(xiàn)有的系統(tǒng)在安裝時(shí)未經(jīng)驗(yàn)證，如果可以獲得相應(yīng)的文件的話，則必須執(zhí)行一個(gè)回顧性驗(yàn)證。 。必須有相應(yīng)的控制以防止數(shù)據(jù)的刪除。（如，系統(tǒng)關(guān)閉和數(shù)據(jù)未保存）改變?nèi)魏螖?shù)據(jù)時(shí)必須有記錄，記錄內(nèi)容包括：以前的輸入內(nèi)容，誰(shuí)做的改變，什么時(shí)候做的改變。 。 ，則必須另外檢查輸 入的準(zhǔn)確性。這可以通過(guò)另一個(gè)操作者或系統(tǒng)自身來(lái)完成。 ，記錄的可靠性或檢測(cè)結(jié)果的可靠性，則必須記錄事故并進(jìn)行調(diào)查。 ，且必須通過(guò)正式的審批，存檔和檢測(cè)。必須保存所有改變的記錄，包括對(duì)硬件，軟件及系統(tǒng)其他重要元件的進(jìn)行修改和增強(qiáng)的記錄。這些記錄必須能夠證明系統(tǒng)仍然保持在一個(gè)有效的狀態(tài)。 ，則必將系統(tǒng)進(jìn)行備份。對(duì)所有的電腦系統(tǒng)必須制定一個(gè)確保數(shù)據(jù)保護(hù)的方法。 除電腦系統(tǒng)外，還需有另外一種方法記錄數(shù)據(jù)。 規(guī)程（ ） 必須有電腦系統(tǒng)維護(hù)保養(yǎng)及操作的書面規(guī)程。 驗(yàn)證（ ） 比驗(yàn)證與 GMP 相關(guān)的電腦系統(tǒng)。驗(yàn)證的深度與范圍取決于電腦運(yùn)用的差異性，復(fù)雜性及重要性。 備份（ ） 如果系統(tǒng)崩潰或不能運(yùn)行將導(dǎo)致永久的失去記錄，則必將系統(tǒng)進(jìn)行備份。對(duì)所有的電腦系統(tǒng)必須制定一個(gè)確保數(shù)據(jù)保護(hù)的方法。 改變控制（第 13 部分） 規(guī)程（ ） ，檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)，分析方法，設(shè)施，支持 系統(tǒng)，設(shè)備（包括電腦硬件），加工步驟，貼簽材料和包裝材料及電腦軟件中的改變，及其性質(zhì)，文件，相應(yīng)的審核和審批制定書面的規(guī)程。 分類（ ） 。在處理檢測(cè)含量 23 測(cè)定，驗(yàn)證， 和證實(shí)已驗(yàn)證程序中的改變的合理性的文件時(shí) ，使用分類程序是有用的。 廠商注意事項(xiàng)（ ） 出現(xiàn)在已 制定的生產(chǎn)和加工控制程序中的改變，這些改變可能影響原料藥的質(zhì)量。 13∶ 00 午餐 （ 1 小時(shí)） 14∶ 00 小組匯合 生產(chǎn)文件和批記錄審查 （ 1 小時(shí)） 生產(chǎn)工藝（ ） 主生產(chǎn)指令（主生產(chǎn)和控制記錄） ，每種中間體和原料藥的主生產(chǎn)指令必須由一個(gè)人編寫并注明日期和簽名，再由質(zhì)量部的一個(gè)人單獨(dú)審核并注明日期和簽名。 ： 所生產(chǎn)的原料藥和中間體的名稱，可行的話還需有一個(gè)標(biāo)示文件的參照號(hào)碼； 一份標(biāo)明了原料和中間體名稱或編碼的完整清單， 這些編碼足夠說(shuō)明任何一個(gè)特殊的質(zhì)量特性 ； 一份關(guān)于需要使用的原料或中間體的數(shù)量或比例的準(zhǔn)確說(shuō)明，包括測(cè)量 單位。若數(shù)量不固定的話，則還必須包括每個(gè)批的大小計(jì)算和生產(chǎn)率的計(jì)算。若證明有數(shù)量變化的話，還必須包括數(shù)量變化。 生產(chǎn)場(chǎng)所和主要生產(chǎn)設(shè)備； 詳細(xì)的生產(chǎn)指令 ,包括： 須遵循的順序， 所使用的加工參數(shù)的范圍， 取樣說(shuō)明，過(guò)程控制及其相應(yīng)的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)， 完成一個(gè)加工步驟或整個(gè)加工過(guò)程的相應(yīng)時(shí)間限制， 相應(yīng)加工階段或相應(yīng)時(shí)間段的預(yù)期收率范圍； 在相應(yīng)的地方，必須遵守特殊的注意事項(xiàng)和預(yù)防措施， 或類似的規(guī)定 ； 中間體和原料藥的存儲(chǔ) 指令 必須能夠確保其使用時(shí)的適應(yīng)性，在相應(yīng)的地方，該指令還 必須包括貼簽、包裝材料及特殊的存儲(chǔ)時(shí)間條件。 批生產(chǎn)記錄（ ） 批生產(chǎn)記錄（批生產(chǎn)和控制記錄） ，批生產(chǎn)記錄的內(nèi)容必須包括與每個(gè)批的生產(chǎn)和控制相關(guān)的全部信息。在發(fā)放前必須審核批記錄以確保它是正確的版本，是相應(yīng)主生產(chǎn)指令清晰、準(zhǔn)確的復(fù)印件。 如果批生產(chǎn)記錄是根據(jù)主文件的一個(gè)單獨(dú)部分生成的話，那個(gè)主文件必須參考當(dāng)前使用的主生產(chǎn)指令 。 ，并在發(fā)放時(shí)簽上日期和姓名。在連續(xù)生產(chǎn)中，可以將產(chǎn)品編號(hào)，生產(chǎn)日期和時(shí)間 結(jié)合起來(lái)作為唯一的識(shí)別號(hào)使用，直至最終的號(hào)碼分配下來(lái)。 （批生產(chǎn)及控制記錄），每個(gè)重要步驟完成的過(guò)程中的 文件 必須包括： 日期，和相應(yīng)的時(shí)間； 所使用的主設(shè)備的名稱（如，反應(yīng)器，干燥箱，研磨機(jī)等） 每個(gè)批的特殊的鑒定方法包括原料，中間體，或生產(chǎn)過(guò)程中用到的任何一種再加工物料的重量，測(cè)量數(shù)據(jù) 和批號(hào)。 24 重要加工參數(shù)的實(shí)際記錄結(jié)果； 所執(zhí)行的任何一個(gè)取樣； 執(zhí)行、直接監(jiān)督或?qū)彶檫\(yùn)行中的每個(gè)重要步驟的人員的簽名 ； 過(guò)程中檢測(cè)結(jié)果和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果 相應(yīng)階段或時(shí)間的實(shí) 際收率； 中間體或原料藥的包裝和貼簽的說(shuō)明； 若需進(jìn)行營(yíng)銷活動(dòng)的話，原料藥或中間體還須具有代表性的標(biāo)簽； 對(duì)任何發(fā)現(xiàn)的偏差必須進(jìn)行評(píng)價(jià)、調(diào)查； 若曾分開存放過(guò)此類調(diào)查的話，還必須進(jìn)行參考 。 放行檢測(cè)的結(jié)果。 必須制定書面的規(guī)程，并遵循該規(guī)程對(duì)重要的偏差或未達(dá)到檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)的中間體或原料藥批進(jìn)行調(diào)查。調(diào)查必須擴(kuò)展到其他可能出現(xiàn)偏差或不符合標(biāo)準(zhǔn)的批次。 批生產(chǎn)記錄回顧（ ） 批生產(chǎn)記錄的審查 ，包括對(duì)包裝和貼簽記 錄進(jìn)行審核和審批，以便測(cè)定一個(gè)中間體或原料藥批在放行或發(fā)放前是否符合制定的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)。 ，質(zhì)量部必須對(duì)重要加工步驟的批生產(chǎn)記錄和實(shí)驗(yàn)室控制記錄進(jìn)行審核和審批。非重要步驟的生產(chǎn)記錄和實(shí)驗(yàn)室控制記錄可以由 資深的生產(chǎn)人員或其它經(jīng)質(zhì)量部審批的，后續(xù)程序涉及的部門進(jìn)行審核 。 ，所有偏差，調(diào)查，和 OOS報(bào)告必須作為批記錄的一部分進(jìn)行審核。 質(zhì)量部可以授以生產(chǎn)部門中間體放行的責(zé)任和權(quán)力， 外購(gòu)的，非本公司生產(chǎn)的中間體除外 。 偏差（ ） 幾項(xiàng)的完整記錄： 對(duì)一個(gè)已制定的分析方法進(jìn)行的任何修改； 對(duì)實(shí)驗(yàn)室儀器，儀表，量具及記錄設(shè)備進(jìn)行的定期校驗(yàn)； 關(guān)于原料藥的所有穩(wěn)定性檢測(cè)； 超出檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)的調(diào)查（ OOS 調(diào)查）。 物料的符合性 批樣品審查 15∶ 00 突出問(wèn)題及改進(jìn)，準(zhǔn)備審計(jì)缺陷報(bào)告 （ 1 小時(shí)） 16∶ 00 總結(jié)會(huì) （ 1 小時(shí)） 17∶ 00 結(jié)束