【正文】 ，產(chǎn)生拮抗作用 ? 拮抗藥：與 R*、 R結(jié)合，拮抗激動藥和反向激動藥作用 ? 拮抗藥 （ antagonist） 有較強(qiáng)的親和力，但無內(nèi)在活性的藥物。 急性毒性：循環(huán) 、 呼吸及神經(jīng)系統(tǒng)；慢性毒性 : 肝 、 腎 、 骨髓 、 內(nèi)分泌等 。 ? 6. 特異質(zhì)反應(yīng)： 為非免疫反應(yīng)和高敏反應(yīng) ， 多為先天遺傳異常 。 ? （ 2） 零級消除動力學(xué)：即非線性動力學(xué)過程， 藥物在體內(nèi)以恒定的速率消除， 恒量消除，與血藥濃無關(guān)。 ? （ 2）胃腸道： ? 對平滑肌的作用 胃腸道和膀胱平滑肌 的興奮作用較強(qiáng)；對心血管、腺體、眼和支氣管平滑肌的作用較弱。 ? 心率減慢：阿托品 ，每分鐘可減慢 48 次，但作用短暫。用藥原則：及早、足量、反復(fù)給藥，以達(dá)“ 阿托品化 ”。 ? 在整體情況下，因血壓升高，反射性興奮迷走神經(jīng)，心率?，心輸出量增加不明顯 。 ： ? 小劑量 Adr： ?R占優(yōu)勢 ,興奮心臟，心輸出量 ?，收縮壓 ??舒張壓稍 ?，脈壓差 變大 。 D1???? ? 1. 心臟： 興奮 ?1：心收縮力 ? ? 2. 血管： 興奮 D1：腎、冠脈、腸系膜 ?擴(kuò)張 ； 興奮 ?1：皮膚粘膜血管收縮 ?外阻 ? ? 3. 腎臟 ： 舒張腎血管，腎血流量 ?，腎小球濾過率 ?，增加尿量、尿鈉排出。 （ 5）腎素：抑制釋放 (intrinsic sympathomimetic activity,ISA) ? 有些 ?受體阻斷藥與 ?受體結(jié)合后阻斷 ?受體，同時對 ?受體具有部分激動作用 ,稱為內(nèi)在擬交感活性。胺基在細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)與 Na+通道閘門的磷脂結(jié)合形成橫橋關(guān)閉 Na+通道。 ? ，常用于 表面麻醉 ，也可用于傳導(dǎo)麻醉、腰麻、硬膜外， 不用于浸潤麻醉 。 (地西泮 ., 210 mg, BIDQID) ? 作用機(jī)制： 增強(qiáng)中樞 γ氨基丁酸（ GABA）的 抑制性作用。 ? 大發(fā)作合并小發(fā)作： ? 先控制大發(fā)作 ， 調(diào)整至合適劑量后 ， 加用 乙琥胺 。只能用非經(jīng)典抗精神病藥物 氯氮平 治療 。 ? 在炎熱天氣可升高體溫，主要是由于干擾機(jī)體正常散熱機(jī)制。 ? 乳腺增生、乳腺癌患者禁用。 2．鎮(zhèn)靜（欣快感）： ? 產(chǎn)生鎮(zhèn)靜和欣快作用，欣快感是導(dǎo)致成癮的重要原因。 ? 綜合治療包括：強(qiáng)心苷、氨茶堿、利尿及吸氧外，靜注嗎啡可產(chǎn)生良好效果。 4. 瑞夷 (Reye)綜合征： 病毒感染伴發(fā)熱的兒童或青少年服用阿司匹林有發(fā)生 Reye綜合癥，表現(xiàn)嚴(yán)重肝功能不良合并腦病，雖少見，但可致死。代表藥有 利多卡因、苯妥英鈉 。 ? 抑制慢反應(yīng)電活動，降低竇房結(jié)和房室結(jié)的自律性，減慢房室結(jié)的傳導(dǎo)性，延長 ERP。 （三）利尿作用和對正常工作血管有收縮作用： ? ⑴增加腎血流量； ? ⑵抑制腎小管 Na+K+ATP酶，減少對 Na+的再吸收 。 血管緊張素 Ⅰ 轉(zhuǎn)化酶抑制藥 ? 抗心衰的作用機(jī)制： ： 通過抑制循環(huán)及局部組織中的AngⅠ 向 AngⅡ 的轉(zhuǎn)化，降低 Ang Ⅱ 含量；還能減少緩激肽的降解，提高其在血中的含量，并促進(jìn) NO、 PGI2的生成而發(fā)揮作用。 降低左室充盈壓，增加心內(nèi)膜供血，改善左室順應(yīng)性 ? 能使冠脈血流量重新分配 ,通過降低心臟前后負(fù)荷，降低心室舒張末期壓力，舒張心外膜血管及側(cè)枝血管，增加心內(nèi)膜下血液灌注量。 ： 能降低血小板內(nèi)的鈣濃度，抑制聚集。吲哚洛爾在降壓時不影響腎素活性； ⑶ 降低外周交感神經(jīng)活性： 阻斷外周交感神經(jīng)末梢突觸前膜的 ?2受體，抑制正反饋而減少去甲腎上腺素的釋放； ⑷中樞降壓作用及其他作用： 能增加前列環(huán)素的合成。 ? 減少緩激肽降解，特異擴(kuò)張腎血管。副作用多，現(xiàn)已少用。因為 ATⅡ 可通過收縮出球小動脈維持腎灌注壓， ACEI舒張出球小動脈，降低腎灌注壓，導(dǎo)致腎濾過率與腎功能降低； ? ：對胎兒發(fā)育有影響，妊娠、哺乳禁忌用藥； ? ： 有血管神經(jīng)性水腫，含 SH的藥物可引起低血鋅以及而引起的皮疹、味覺及嗅覺缺損等，補(bǔ)充鋅可望克服。 ? 早用排水又排鈉，減少血容降血壓。 ? 但 不宜用于變異型心絞痛治療 。主要作 靜脈點滴用于危急病例的搶救 。應(yīng)注意與心衰時胃腸道不適的區(qū)別。特點有： ① 加快心肌纖維縮短速度，使心肌收縮敏捷而相對延長舒張； ② 降低心肌耗氧量； ③ 增加心輸出量 （負(fù)性頻率）：通過增加心輸出量，反射性地興奮迷走神經(jīng)而抑制竇房結(jié)引起心率減慢。 胺碘酮 ? 藥理作用： ⑴ 可阻滯 K+、 Na+、 Ca2+通道 ； ⑵ 降低竇房結(jié)和浦氏纖維自律性，明顯抑制心肌復(fù)極過程，絕對延長 APD、 ERP； ⑶ 非競爭性阻斷 α、 β受體 ，擴(kuò)張冠脈； ⑷ 減慢房室結(jié)和浦氏纖維傳導(dǎo)速度。 3. 苯硫卓類 ： 地爾硫卓 等 ? 非選擇性鈣拮抗藥： 1. 二苯哌嗪類： 桂利嗪、氟桂利嗪等 2. 普尼拉明類： 普尼拉明等 3. 其它類：哌克昔林等 十六、抗心律失常藥 抗心律失常藥的分類 ? Ⅰ 類鈉通道阻滯藥： Ⅰ A、 Ⅰ B、 Ⅰ C三個亞類。 抗血栓形成： ? 小劑量（ 50~100mg）： 用于 防止血栓形成（心梗、腦血栓） ? 機(jī)理： ? 小劑量： 血小板中血栓素 A2（ TXA2） ↓； PGI2↑（抗聚集） ? 大劑量：抑制血管內(nèi)皮 PG合成酶， PGI2↓（促聚集） ? 不良反應(yīng)： 1. 胃腸道反應(yīng)：最常見 2. 過敏反應(yīng)： 少數(shù)患者可出現(xiàn) 蕁麻疹 ，皮膚粘膜過敏反應(yīng)和過敏性休克。 四、免疫系統(tǒng)： ? 嗎啡對細(xì)胞性免疫和體液免疫功能有抑制作用。 ? 臨床應(yīng)用： ? 治療躁狂癥有顯著療效 （特別是急性躁狂和輕度躁狂，有效率為80%）； 用于躁狂抑郁癥 ； ? 長期應(yīng)用可減少躁狂和抑郁復(fù)發(fā)，對抑郁作用不如躁狂。 錐體外系反應(yīng)： ① 急性肌張力障礙 （ acute dystonia) ② 靜坐不能 （ akathisia) ③ 帕金森綜合征 （ Parkinsoism） ? 機(jī)制： 阻斷黑質(zhì)－紋狀體 D2樣受體 ，膽堿能神經(jīng)功能增強(qiáng)所致。 （一）中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用： 神經(jīng)安定作用（抗精神病作用）： ? 正常人： 出現(xiàn)安定，活動減少，感情淡漠，在安靜環(huán)境下易入睡，但易喚醒，理智正常。 多由于 DA補(bǔ)充過度有關(guān) ， 須減量 。 對 神經(jīng)痛 （ 三叉神經(jīng)痛 、 舌咽神經(jīng)痛 ） ， 其療效 優(yōu)于苯妥英鈉 。 ? 臨床用于破傷風(fēng) 、 子癇 、 小兒高燒驚厥 、 藥物中毒驚厥 。 毒性較小，安全范圍較大 ，對組織無刺激，無局部血管擴(kuò)張作用。 交感、副交感對局麻藥敏感性高，運動神經(jīng)敏感性低 。 ⑵ 收縮血管 ： ? ①心臟抑制反射性使交感神經(jīng)興奮； ? ②阻斷 ?2 –R，收縮骨骼肌血管。 ? 局麻藥中 Adr的濃度為 1:250000(一次用量不超過 )。 ? 激動 ?2受體 ：骨骼肌血管和肝血管擴(kuò)張。 ? (2) 血壓升高，提高了冠脈灌注壓力。 ? ： 用于迷走神經(jīng)過度興奮所致竇性心動過緩 。 ? ? (1)擴(kuò)瞳 ? (2)眼內(nèi)壓升高 ? (3)調(diào)節(jié)麻痹 :睫狀肌 M受體阻斷 ,睫狀肌松弛而退向外緣懸韌帶拉緊 ,晶狀體變扁平 ,屈光度減低 ,近物模糊 ,遠(yuǎn)物清楚稱調(diào)節(jié)麻痹。 四、抗膽堿酯酶和膽堿酯酶復(fù)活藥 易逆性抗膽堿酯酶 ? 藥理作用： 新斯的明 和 Ach競爭與 AchE的結(jié)合，從而抑制了 AchE的活性，使 Ach破壞減少，突觸間隙中 Ach積聚，表現(xiàn)出 M樣和 N樣 作用。 ? （ 2）胎盤屏障：胎盤絨毛與子宮血竇之間的屏障稱為胎盤屏障。 ? 4. 停藥反應(yīng) (withdrawal reaction)或回躍反應(yīng) (rebound reaction)： 突然停藥 ， 原有疾病 （ 或癥狀 ） 的加劇 。 ? 5 . 變態(tài)反應(yīng) ( allergic reaction) 或過敏反應(yīng) (hypersensitive reaction)： 反應(yīng)的嚴(yán)重程度差異大 。 體內(nèi)藥量變化的時間過程 ? 生物利用度： 經(jīng)任何給藥途徑給予一定劑量的藥物后到達(dá)全身血循環(huán)內(nèi)藥物的百分率。 ? （ 1）眼： ? 結(jié)膜用藥作用為結(jié)膜充血，瞳孔括約肌收縮和睫狀肌收縮，導(dǎo)致 瞳孔縮小和睫狀肌調(diào)節(jié)痙攣 。 ? ? 松弛內(nèi)臟平滑肌，對過度活動或痙攣的內(nèi)臟平滑肌松弛作用更明顯。I度房室傳導(dǎo)阻滯 。 ? (3) 激動突觸前膜 a2受體，抑制 NA釋放。 ? 冠狀血管擴(kuò)張 : 激動 ?2受體 。 5. 局部出血： 可用于鼻粘膜、牙齦等出血；將含藥棉簽附于出血處即可。 (3) 阻斷支氣管平滑肌 b2受體，支氣管收縮，呼吸道阻力增加，作用較弱，對正常人無影響；但對哮喘的病人，可誘發(fā)和加重哮喘。 ? 在混合神經(jīng)中，根據(jù)神經(jīng)纖維粗細(xì)的作用順序是： 痛覺 —冷覺 — 溫覺 — 觸覺 — 壓覺，最終導(dǎo)致運動麻痹。 ，對普魯卡因過敏者可選用此藥。 ? 地西泮 抑制癲癇病灶異常放電的擴(kuò)散 ， iv給藥是 癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥 ? 硝西泮 ， 氯硝西泮 主要用于 癲癇小發(fā)作 。 卡馬西平 ? 卡馬西平 Na阻斷，抑制神經(jīng)元放電 ? 大發(fā)局限效果好，小發(fā)復(fù)合性局限 ? 鋰鹽無效狂躁癥，三叉舌咽神經(jīng)痛 乙琥胺 ? 臨床應(yīng)用： ? 小發(fā)作首選藥，對其他癲癇無效 。 2. 癥狀波動 （ 3~5y, 80％ ） ：嚴(yán)重者出現(xiàn) “ 開關(guān)現(xiàn)象 ” ， 表現(xiàn)為 “ 開 ” 時活動正常或幾近正常 ， “ 關(guān) ” 時轉(zhuǎn)為全身產(chǎn)生強(qiáng)直不動 ， 二者交替出現(xiàn) 。 ? 精神病人： 迅速控制病人興奮躁動狀態(tài)。 ? 藥物減量，停藥可減輕或消除；可用 中樞抗膽堿藥緩解（安坦） 。 ? 不良反應(yīng)： ? 不良反應(yīng)多，安全范圍窄，治療指數(shù)低； ? 輕度：惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉和細(xì)微震顫； ? 較嚴(yán)重：精神紊亂、反射亢進(jìn)、明顯震顫、發(fā)音困難、驚厥、直至昏迷與死亡。這一作用在 停藥戒斷癥狀期最為明顯 ，長期給藥對免疫抑制作用可出現(xiàn)耐受現(xiàn)象。 “ 阿司匹林哮喘 ”是由于抑制了環(huán)氧酶途徑，使脂氧酶途徑加強(qiáng)，白三烯生成過多所致。 ? Ⅰ A類：適度阻鈉，降低動作電位 0相上升速率，不同程度抑制心肌膜K+、 Na+ 通透性，延長復(fù)極。 ? 臨床應(yīng)用： ? 為廣譜抗心律失常藥，用于 室上性（房撲、房顫）、室性心律失常的搶救和維持治療。以及直接增強(qiáng)迷走神經(jīng)活性 3. 減慢房室結(jié)的傳導(dǎo)：通過增強(qiáng)迷走神經(jīng)活性，減少房室結(jié)細(xì)胞的 Ca2+內(nèi)流，從而減慢房室的傳導(dǎo)性。 強(qiáng)心苷 ? 強(qiáng)心苷類慢中快，增強(qiáng)心力游離鈣。 十八、抗心絞痛藥 ? Q:硝酸甘油與 ?腎上腺素受體阻斷藥聯(lián)合應(yīng)用治療心絞痛的優(yōu)勢是什么？ 硝酸甘油 ? 藥理作用： 降低心肌耗氧量 ? 舒張容量血管，降低心臟前負(fù)荷，并降低心室舒張末期壓力及容量。 ? Q:鈣通道阻滯藥的主要藥理作用是什么？ ? Q:鈣通道阻滯藥的主要臨床應(yīng)用有哪些？ ? Q:簡述鈣通道阻滯藥抗心絞痛的作用機(jī)制 ? Q:與 ?腎上腺素受體阻斷藥比較，鈣通道阻滯藥抗心絞痛有何優(yōu)勢？ 鈣拮抗藥 ? 藥理作用： ： 通過對心肌和血管平滑肌的鈣通道阻滯作用，抑制心肌收縮性，減慢心率而降低心肌作功耗氧量。 ? 長用胞內(nèi)鈣減少，管壁擴(kuò)張血壓降。偶見中性白細(xì)胞減少。 ? 主要作用 麻醉輔助藥控制性降壓 。 ? 減少醛固酮分泌，抑制交感的活性。 ?受體阻斷藥 ? 抗高血壓的作用： ⑴ 減少心輸出量： 心臟 ?1受體阻斷，心收縮性抑制并減慢心率，心排出量減少而降壓； ⑵ 抑制腎素分泌： 腎臟腎小球旁細(xì)胞的 ?1受體阻斷，腎素釋放減少。 3. 保護(hù)缺血心肌細(xì)胞： 通過抑制鈣內(nèi)流減輕缺血心肌的鈣超負(fù)荷而產(chǎn)生心肌保護(hù)作用，對急性心肌梗死者，能縮小梗死范圍。 擴(kuò)張冠狀動脈，增加缺血區(qū)的血液灌注 ? 選擇性舒張心外膜的輸送血管及側(cè)枝血管，改善冠脈的側(cè)枝循環(huán)，增加缺血區(qū)的血液供應(yīng)量。 ? 心臟毒性可致命，中樞腸道有反應(yīng)。是強(qiáng)心苷中毒引起心律失常的機(jī)制 5. 縮短心房肌的不應(yīng)期 （二）對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用： ? 中毒劑量可興奮中樞催吐化學(xué)區(qū)引起嘔吐；還可興奮交感神經(jīng)中樞引起心律失常。 ? 不良反應(yīng)： ? 角膜褐色微粒沉著，不影響視力 ? 少數(shù)發(fā)生甲狀腺功能亢進(jìn)或減退，肝壞死 ? 個別出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎或肺纖維化 維拉帕米 ? 藥理作用： ? 選擇性阻滯心肌細(xì)胞膜鈣通道， 阻止鈣內(nèi)流 。 ? Ⅰ B類：輕度阻鈉，輕度降低動作電位 0相上升速率，降低自律性、傳導(dǎo)略減或不變，加速復(fù)極。應(yīng)立即停藥、靜滴 碳酸氫鈉 堿化尿液，加速排泄。 2．止瀉 3.