【正文】 體溫 ? 植物系統(tǒng)副反應，體位低壓抗膽堿 ? 內(nèi)分泌的影響大，催乳促性抑生長 ? I 型精神分裂癥，止吐降溫和冬眠 ? 椎體外系副反應，兩個障礙一不能 ? 還有帕金森綜合征 抗抑郁癥藥 ——丙米嗪（ 米帕明） ? 藥理作用： 抑制 NA、 5HT在神經(jīng)末梢（前膜）的再攝取，使突觸間隙的遞質(zhì)濃度增高。 精神異常： ? 意識障礙、興奮、躁動、抑郁、幻覺、妄想等。 內(nèi)分泌系統(tǒng)反應 ： ? 乳腺增大、泌乳、閉經(jīng)、抑制兒童生長等。靜脈注射可致血栓性靜脈炎，應以生理鹽水或葡萄糖溶液稀釋后緩慢注射。 ? 對頑固性呃逆也有顯著療效，但對 暈動癥引起的嘔吐無效 。 ? 減少 催乳素 釋放抑制因子的釋放 ? 抑制 促性腺激素 的釋放 ? 抑制 垂體生長激素 釋放 ? 臨床應用： 精神分裂癥 ： ? 主要用于 Ⅰ 型 精神分裂癥治療，尤其對 急性 患者效果顯著，但不能根治，對慢性精分癥療效差。 鎮(zhèn)吐作用： ? 小劑量：抑制延腦催吐化學感受區(qū)（阻斷 D2受體） ? 大劑量：直接抑制嘔吐中樞 ? 不能對抗前庭刺激引起的嘔吐（如 暈動癥 ） ? 對 頑固性呃逆有效 對體溫調(diào)節(jié)的作用： ? 直接抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，使體溫調(diào)節(jié)失靈，其降溫作用隨外界環(huán)境溫度的變化而變化。 苯海索 ? 苯海索中樞抗膽堿，對 PD治療不明顯 ? 抗震顫的效果好，障礙強直能改善 ? 副作用多用得少，精神病藥有療效 十二、抗精神失常藥 抗精神病藥 ——氯丙嗪 ? 藥理作用： 主要是通過阻斷 中腦邊緣系統(tǒng)和中腦皮質(zhì)通路的 D2樣受體 而發(fā)揮療效。 其中 20%的病人可恢復到正常運動狀態(tài) 。提高中樞 DA神經(jīng)功能，使得 DA與膽堿能神經(jīng)功能恢復平衡，從而抗震顫麻痹。 3. 精神障礙 ：與 DA過度興奮 中腦－邊緣系統(tǒng) 的 DA受體有關 。 ? 長期不良反應： 1. 運動過多癥 （ 2y, 90％ ） ：手足 、 軀體和舌的不自主異常運動 ， 如咬牙 、 吐舌 、 點頭 、 做怪相及舞蹈樣動作 。 丙戊酸鈉 ? 丙戊酸鈉廣譜藥，對小發(fā)作療效好 ? 肝毒性和肝損傷，不能作為首選藥 抗驚厥藥 ——硫酸鎂 ? 藥理作用： ? 特異性的 競爭鈣離子受點 ，拮抗鈣離子作用。 ? 不良反應 ： ? 可致肝損傷， SGPT↑，注意查肝功能，致畸 。 ? 抑制 GABA轉(zhuǎn)氨酶 ， 減少代謝 ， 增強 GABA功能 。 對鋰鹽無效的躁狂癥有效 。 治療 三叉神經(jīng)、舌咽神經(jīng)痛 。 ? 阻滯 Na+ 、 L和 N型 Ca2+通道 ， 抑制動作電位 形成 。 ? 臨床可用于 腦血管意外 等因大腦損傷所致肌僵直 。 抗驚厥 、 抗癲癇： 苯二氮卓類具有抗驚厥作用 ， 地西泮 、 三唑侖尤為顯著 。 ② 對 REMS影響小 ， 產(chǎn)生近似生理性睡眠 ， 不導致停藥困難 （ 相對于 巴比妥類 ） 。 局麻藥 ? 局麻作用有四點，作用機制 Na+阻斷 ? 普魯利多和丁卡，常用局麻就這仨 ? 奴佛安全不表麻，琥珀磺胺不用它 ? 過敏反應需皮試，腎上腺素同時加 ? 塞羅卡因是全能，心律失常也用它 ? 作用最強是地卡，表面麻醉毒性大 九、鎮(zhèn)靜催眠藥 苯二氮卓類 地西泮（ diazepam，安定 Valium） ? 藥理作用及臨床應用： 抗焦慮（首選） 【作用于 邊緣系統(tǒng) BZ受體 】 ? 心理性焦慮 ? 軀體性焦慮 ? 表現(xiàn)：緊張 、 憂慮 、 激動 、 失眠及植物性神經(jīng)癥狀 （ 出汗 、心血管反應等 ） 。 ? 丁卡因 的臨床應用及不良反應： ? 、強、持久，用藥后 13分鐘起作用，麻醉強度比普魯卡因強 10倍，可維持 23小時。 ，表面、浸潤、傳導、腰麻及硬膜外麻均有效。因兩藥物經(jīng)血漿 AchE代謝，具有競爭血漿 AchE作用。藥液中常加 腎上腺素 ，只能維持 3045分鐘。 ? 以非解離型進入神經(jīng)細胞內(nèi)，以解離型作用在神經(jīng)細胞膜的內(nèi)表面。②有髓鞘包裹的神經(jīng)纖維，藥物滲透慢，所需要的劑量大。 (2)高濃度 (大劑量 )的局麻藥 ? 對各類神經(jīng)纖維均有阻斷作用，如交感神經(jīng)、副交感神經(jīng)、運動神經(jīng)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)；此外對心血管、胃腸平滑肌、骨骼肌均有麻醉作用，此作用為局麻藥所不需要的作用。 ? 不良反應及禁忌癥： ? ； ? ，嚴重心功能不全，竇性心動過緩和房室傳導阻滯的病人可加重病情，故禁用。 （ 4）代謝： ? 抑制脂代分解； ? 延緩胰島素后血糖水平的恢復； ? 阻斷低血糖時的糖原分解； ? 抑制 T4 → T3 ， 甲亢 病人對兒茶酚的敏感性降低，改善癥狀 。 ? 臨床應用： ? :如肢端動脈痙攣性疾病（ 雷諾病 ）及 血栓閉塞性脈管炎 ； ? ：改善微循環(huán)，補足血容量； ? NA iv 外漏的副作用； ? ? 急性心梗致心衰 ? ： ⑴男性勃起功能障礙 ? ⑵新生兒持續(xù)肺 A高壓癥 ? ⑶科研工具藥 a 腎上腺受體阻斷藥 ? a 受體阻斷藥，酚妥拉明立其丁 ? 舒張血管降血壓，興奮心臟三增加 （力律量） ? 擬膽堿于平滑肌，組胺促胃酸分泌 ? 雷諾血栓脈管炎，外周血管解痙攣 ? 抗休克和 NA外漏， 嗜鉻瘤診斷不用愁 ? 別藥無效急心梗， ED、肺 A 高壓癥 ? 腎上腺素受體阻斷藥 ? 藥理作用： ? 1. ?R阻斷作用： ⑴ 抑制心臟 （阻斷 ?1–R），心力 ?，心率 ?，傳導 ?，心輸出量 ?，心肌耗氧量 ?。 ? 酚妥拉明與 a受體結(jié)合較松散，易于解離，為 短效競爭性a受體阻斷藥。多巴胺最能滿足上述要求。 腎上腺素（ a、 ?） ? a、 ?受體興奮藥，腎上腺素是代表 ? 血管收縮血壓升，局麻用它延時間 ? 局部止血效明顯，過敏休克當首選 ? 心臟興奮氣管擴，急性哮喘它能緩 ? 心跳驟停用 “ 三聯(lián) ” ，應用注意心血管 ? a 受體被阻斷，升壓作用能翻轉(zhuǎn) Q:試述多巴胺治療休克的藥理作用 多巴胺 ? 藥理作用： ? 低濃度（每分 10μg/kg）可激動腎臟、腸系膜和冠脈 D1受體；高濃度（每分 20μg/kg）激動 心臟 ?1受體；繼續(xù)增加給藥濃度，激動血管 a受體。 ： ? 目的： 收縮血管，減少局麻藥吸收，延長局麻作用時間，減少局麻藥吸收中毒。 “ 三聯(lián)針 ” 。 ： ? 激動 a、 ?受體，促進糖原分解； ? 降低外周組織對葡萄糖的攝??； ? 抑制胰島釋放。血壓升高，提高灌注壓。 ： ? 激動 a1受體 ：皮膚、粘膜、腸系膜、腎血管收縮。 ? 處理：①熱敷；② 酚妥拉明 ；③更換注射部位。 ? 臨床應用： 休克 ： 限于休克早期小血管擴張引起的低血壓。 ? 大劑量可引起心率失常。心臟興奮后，代謝加速，心肌細胞內(nèi)的 ATP分解 ADP和AMP 5`核苷酸酶 。 ? 對 ?1受體 激動作用較弱，對 ?2受體無作用； ? 激動突觸前膜 a2受體，負反饋抑制 NA的釋放。 ? ，出現(xiàn)昏迷，最終可因呼吸麻痹而致死。 ? ： 可以迅速消除中毒時的 M樣癥狀。 ? ： ? (1)虹膜睫狀體炎 ：與縮瞳藥（ 毛果蕓香堿 ）合用； ? (2)檢查眼底； ? (3)驗光配鏡。此作用可用于 有機磷中毒呼吸抑制作用的解救 。 ? ? 治療量阿托品對血管與血壓無明顯影響 ? 大劑量阿托品可解除小血管痙攣，增加組織灌注量，改善微循環(huán)。阿托品阻斷心臟的 M2受體，解除迷走神經(jīng)對心臟的抑制作用。 ? (2)對淚腺、呼吸道次之； ? (3)對胃酸分泌影響較小。 Q:碘解磷定解救有機酯類中毒的機制是什么？ 膽堿酯酶復活藥 ? 碘解磷定 的藥理作用及臨床作用 : ? （ 1）酶的復活作用： ? 肟類化合物，肟基與 P原子有很強的親和力，可與 AchE結(jié)合的有機磷結(jié)合，進一步裂解后使 AchE游離出來，恢復其活性： ? 磷?；?AChE+碘解磷定 →磷酰解磷 +AChE(復活 ) ? （ 2）直接與有機磷結(jié)合： ? 與游離的有機磷結(jié)合，由脂溶性變成了水溶液，不再與細胞膜結(jié)合，易于從尿中排出，減少了游離有機磷的毒性作用。表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、心動過緩、肌震顫和無力。促房水回流， 降低眼內(nèi)壓 。 ? 注意： ? 滴眼時應 壓迫眼內(nèi)眥 ，防止藥液吸收產(chǎn)生副作用。 ? ： ? 與擴瞳藥交替使用，防止虹膜與晶狀體粘連。 ? (3)調(diào)節(jié)痙攣：睫狀肌 M受體興奮，睫狀肌收縮 ,睫狀肌向眼中心部方向拉緊，懸韌帶松弛，晶狀體變凸，屈光度增大，近物清楚，遠物模糊稱調(diào)節(jié)痙攣 。 藥物消除動力學 ? （ 1） 一級消除動力學：即線性動力學過程， 體內(nèi)藥物在單位時間內(nèi)消除的藥物百分率不變，恒比消除， 血藥濃愈高，消除愈多 。 分布 ? （ 1）血腦屏障：腦組織內(nèi)的毛細血管內(nèi)皮細胞緊密相連，內(nèi)皮細胞之間無間隙，且毛細血管外表面幾乎均為星形膠質(zhì)細胞包圍，這種特殊的結(jié)構(gòu)形成了血漿與腦脊液之間的屏障。 （ 2）部分激動藥 (partial agonist)：有較強親和力和較弱內(nèi)在活性 (0 α 1)與激動藥合用還可拮抗激動藥的部分效應。 藥物劑量與效應關系 ? 半數(shù)有效量（ ED50）：能引起 50%的實驗動物出現(xiàn)陽性反應的藥物劑量。 停藥后反應漸消失 ， 再用時可再發(fā) 。 ? 3. 后遺效應 (residual effect)： 血藥濃已降至閾濃度以下殘存的藥理效應 。 隨用藥目的而改變 。 與選擇性低有關 ， 可預料 ， 不可避免 。 “ 三致 ” ：致癌 、致畸胎 、 致突變 。 與劑量無關 ， 與藥物效應無關 ， 拮抗藥解救無效 。 藥理拮抗藥可能有效 。 （ 1）完全激動藥 (full agonist)：有較強親和力和較強內(nèi)在活性 (α = 1)。 （ 1） 競爭性拮抗藥 （ petitive antagonist） 特點：與受體結(jié)合是可逆的 使激動藥 Emax不變 ， 但量 效曲線平行右移 （ 2） 非競爭性拮抗藥 （ nonpetitive antagonist） 特點：與受體結(jié)合牢固 使激動藥 Emax下降 ， 量 效曲線非平行右移 二、藥物代謝動力學 吸收 ? 首關消除 （ first pass elimination）：從胃腸道吸收進入門靜脈系統(tǒng)的藥物在到達全身血循環(huán)前必先通過 肝臟 ，如果肝臟對其代謝能力很強，或有膽汁排泄的量很大，則使進入全身血液循環(huán)內(nèi)的有效藥物量明顯減少，這種作用稱為首過消除或首過效應。 ? F = (A/D) ?100% ? 絕對生物利用度 ： ? 相對生物利用度： 血管外給藥 AUC F = 靜脈給藥 AUC 100% F = 受試制劑 AUC 標準制劑 AUC 100% Q：試述絕對生物利用度與相對生物利用度有何不同？ ? 意義： ? ① 表示進入全身循環(huán)藥物的 數(shù)量和速度； ? ② 確定含量相同的不同制劑是否具有 生物等效性 的依據(jù)。 ? (2)降低眼內(nèi)壓：房水產(chǎn)生及回流。 ? 特點：滲透性好，易通過角膜；刺激性小，作用溫和；作用快、可維持 48h?？捎?阿托品 對抗?？s瞳快而持久，針尖樣，對光反射不消失；調(diào)節(jié)痙攣短暫。 ? 新斯的明的臨床應用： （ 1） 重癥肌無力： 自身免疫性疾病，抗 Ach受體抗體， Ach受體數(shù)目減少 70~90%，敏感性降低 （ 2） 術后腹脹氣和尿潴留 （ 3） 陣發(fā)性室上性心動過速 （ 4） 非除極化肌松藥過量中毒解救 ? 不良反應： ? 膽堿能危象 (cholinergic crisis)：重癥肌無力的病人，短時間內(nèi)反復給藥，造成劑量過大所致。 ? 急性有機磷中毒： ? （ 1） 毒蕈堿樣（ M樣） ：瞳孔縮小、腺體分泌增加、流淚、出汗、流涎、呼吸困難等、厭食、惡心、嘔吐、腹瀉、大小便失禁等； ? （ 2） 煙堿樣（ N樣）癥狀 ：表現(xiàn)為肌無力、不自主肌束抽搐、震顫，并可導致麻痹，如嚴重時可引起呼吸肌麻痹； ? （ 3） CNS癥狀 ：進入血腦屏障，先興奮（興奮、不安、驚厥），后抑制（意識模糊、共濟失調(diào)、反射消失、昏迷、中樞性呼吸麻痹）狀態(tài)。 ? ? (1)對 唾液腺、汗腺抑制作用最強 。 ? 作用強度比較： ? 胃腸道＞膀胱＞膽管、輸尿管、支氣管＞子宮 ? ? (1)心率 ? 心率加快