【正文】 和一些液體藥劑的混合溶劑，或用以增稠及助懸 。 ２） 外用 液體藥劑如洗劑、搽劑、滴耳劑、含漱劑、灌腸劑等。 ? 藥劑學(xué)中常用的防腐劑 ① 對(duì)羥基苯甲酸酯類（尼泊金類） 酸性溶液中作用較強(qiáng) ， 本類防腐劑混合使用有協(xié)同作用。礦物色素主要有氧化鐵（棕紅色）。 二、 混懸劑的物理穩(wěn)定性 ? （一 ）、 混懸粒子的沉降速度 微粒沉降速度服從 Stoke’s定律： 式中， V 為沉降速度； r 為微粒半徑； 1 和 2 分別為微粒和介質(zhì)的密度；g 為重力加速度；為分散介質(zhì)粘度。 反絮凝劑： 倘若加入一定量的電解質(zhì)后可使微粒在電位升高，阻礙微粒發(fā)生絮凝，這種作用稱為反絮凝，這種電解質(zhì)稱為反絮凝劑。 2） W/O 型乳化劑硬脂酸鈣（鎂、鋅）、脂肪酸山梨坦（司盤類）。 ? 三、 乳劑的穩(wěn)定性 分層（ delamination） 乳劑在放置后，由于分散相與連續(xù)相存在密度差，出現(xiàn)分散相粒子上浮或下沉的現(xiàn)象 。 乳滴合并速度 （乳劑的穩(wěn)定性） 穩(wěn)定常數(shù)的測(cè)定 第五章 軟膏 劑、凝膠劑 第一節(jié) 軟膏劑 一、概述 （一）定義 軟膏劑（ ointments） 系指藥物與油脂性或水溶性基質(zhì)混合制成的均勻的 半固體 外用制劑。 蜂蠟與鯨蠟均不易酸敗，常用于取代乳劑型基質(zhì)中部分脂肪性物質(zhì)以 調(diào)節(jié)稠度或增加穩(wěn)定性 。 ? 各種非離子型乳化劑均可單獨(dú)使用，也可與其他乳化劑合用，調(diào)節(jié) HLB 值。 ? 四、處方分析與制備工藝 五、 軟膏劑的 質(zhì)量評(píng)價(jià) ? 粒度 混懸型軟膏作該項(xiàng)檢查。 ? 使用該法的注意事項(xiàng)： ａ 必須使用 飽和蒸汽 ； ｂ 必須將滅菌器內(nèi)的空氣排除 ； ｃ 滅菌時(shí)間必須從全部藥液溫度達(dá)到要求溫度時(shí) 算起 ； ｄ 為避免壓力和溫差太大而使物品沖出或玻璃瓶炸裂，滅菌完畢后必須使壓力逐漸降到 0， 才能放出鍋內(nèi)蒸氣，緩慢打開滅菌鍋。 １） F 值 在一定滅菌溫度（ T），給定 Z 值所產(chǎn)生的滅菌效果與參比溫度（ T0）給定 Z 值所產(chǎn)生的滅菌效果相同時(shí)所相當(dāng)?shù)臅r(shí)間（ equivalent time）。增加穩(wěn)定性和溶解度，減少刺激性。 a：未經(jīng)調(diào)整的 藥物溶液（ 1%） 冰點(diǎn)下降攝氏度數(shù) (℃ )。 （ 熱原 =內(nèi)毒素 =脂多糖 。２．鱟試劑法 ? 處方分析與制備工藝 ? 大輸液 定義： 大體積注射液通常稱為輸液 (intravenous infusion)，是指由靜脈滴注輸入體內(nèi)的大體積注射液，注射量從 100 ml 至數(shù)千 ml。 質(zhì)量檢查 :1）均勻度 取供試品適量置光滑紙上平鋪約 5cm2，將其表面壓平，在亮處觀察，應(yīng)呈現(xiàn)均勻色澤，無花紋、色斑。 每粒裝量與平均裝量相比較，超出裝量差異限度的不得多于 2 粒，并不得有一粒超出限度一倍 (平均裝量為 以下，裝量差異限度為 177。 穩(wěn)定性 ，不易氧化，分解。 ? ③ 溶液中熱原： 離子交換法 、 吸附法 及 超濾法 。凡耐熱的產(chǎn)品，宜采用 115℃ 、 30 分鐘 熱壓滅菌。 ? 等張溶液 （ isotonic solution）： 是指與紅細(xì)胞膜張力相等的溶液，是 —個(gè)生物學(xué)概念。 主要用于注射用滅菌粉末的溶劑或注射液的稀釋劑。常用消毒液： 75%乙醇、 1%PVP 碘液、 ~%新潔爾滅 三、滅菌參數(shù) D、 Z、 F、 F0 值的意義 ? １ ． D 值 微生物的耐熱系數(shù)，指在一定溫度下，將微生物殺滅 90%所需的時(shí)間。 二、無菌技術(shù) 1．物理滅菌法（包 括：干熱滅菌、 濕熱滅菌 、射線滅菌和過濾滅菌法）； 2．化學(xué)滅菌法（包括：氣體滅菌法和化學(xué)藥劑殺菌法）； ? （ 1）干熱滅菌法 ① 火焰滅菌法： 適合于 耐火焰材質(zhì) （如金屬、玻璃及瓷器等）的物品與用具的滅菌，不適合藥品的滅菌。 （ 1）藥物 不溶于 基質(zhì)或基質(zhì)的任何組分中時(shí)，必須將藥物粉碎至細(xì)粉，再與基質(zhì)混勻。 高級(jí)脂肪酸及多元醇酯類 （ 1）十六醇及十八醇 十六醇，即鯨蠟醇（ cetylalcohol），十八醇即硬脂酸（ stearylalcohol），均不溶于水，但有一定的吸水能力，吸水后可形成 W/O 型乳劑型基質(zhì)的油相，可增加乳劑的穩(wěn)定性和稠度。 ? 類脂類 系指 高級(jí)脂肪酸 與 高級(jí)脂肪醇 化合而成的 酯及其混合物， 有類似脂肪的物理性質(zhì)，但化學(xué)性質(zhì)較脂肪穩(wěn)定，且具一定的表面活性作用而有一定的吸水性能，多與油脂類基質(zhì)合用。 ? 本法適用于 乳膏劑 （ 用乳劑基質(zhì)制成的 軟膏劑 稱 乳膏劑 ） 的制備。 ? 接觸角 ，易被油潤(rùn)濕，可作為 W/O 型乳劑，如 Ca(OH)Zn(OH)硬脂酸鎂 等。 流變學(xué)特性 ? 第七節(jié) 乳劑 （ emulsions） 一、 概述 系指 不相互溶的兩種液體 混合，其中一相以 小液滴狀 分散于 另一相液體中，所形成的非均勻的液體分散系統(tǒng)。 ② 合成或半合成助懸劑：如甲基纖維素（ MC）、羧甲基纖維素鈉（ CMCNa）、羥丙基纖維素（ HPC）、聚乙烯吡咯烷酮（ PVP）、卡波普、葡聚糖等。 ξ電位（ zetapotential）即雙電層之間的電位差 ? 溶膠劑屬于 熱力學(xué)不穩(wěn)定 和 動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定 體 系，主要表現(xiàn)為 聚結(jié)不穩(wěn)定性 和 重力沉降不穩(wěn)定性 。 ２）香精 由人工合成的香料，如蘋果香精、香蕉香精等。 （二） 防腐劑 ? 防腐措施 １）防止污染 ２）添加防腐劑 ? 防腐劑的分類 酸堿及其鹽類：苯酚、山梨酸及其鹽等。 ２．均相液體藥劑應(yīng)澄明；非均相液體藥劑的藥物微粒應(yīng)分散均勻。明膠與甘油制成的凝膠作為栓劑的水溶性基質(zhì)。 ? 消 泡劑（ antifoaming agent）：親油性的表面活性劑， HLB 值一般介于 1~3。 ? 常用作外用乳膏劑的乳化劑、增溶劑。2℃ 、相對(duì)濕度 60177。 目的 原料藥 ：探討藥物的 固有穩(wěn)定性 、了解 影響其穩(wěn)定性的因素 及 可能的降解途徑與降解產(chǎn)物 ，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件與建立降解產(chǎn)物的分析方法提供科學(xué)依據(jù)。 某些藥 +表面活性劑 →膠團(tuán) →穩(wěn)定，如苯佐卡因 +十二烷基硫酸鈉 ； 有些藥 +表面活性劑 →分解 ，如維生素 D+聚山梨酯 80。 （ 2） 烯醇類 ：如 維生素 C。 ： 1）我國(guó)藥典分為凡例、正文、附錄三部分，制劑通則包括于附錄中。 二、劑型與制劑的關(guān)系與區(qū)別：（給藥途徑與劑型的關(guān)系） 1. 多數(shù)藥物由黏膜吸收（皮膚、注射給藥除外）； 2. 給藥途徑與藥物性質(zhì)決定劑型； 3. 同一藥物可制成多種劑型； 4. 同一種劑型包括許多種制劑； 三 、藥物劑型的分類 (一 )按給藥途徑分類 1．經(jīng)胃腸道給藥劑型 2．非經(jīng)胃腸道給藥劑型 (1)注射給藥劑型：如各種粉針劑、水針劑。 生物學(xué)穩(wěn)定性：產(chǎn)品→變質(zhì)，腐敗。 附： 藥物 晶型 與穩(wěn)定性的關(guān)系： 晶態(tài) （ Crystal habit，晶癖或 晶形）： 結(jié)晶的外部形態(tài)。 ② 不使用 金屬器具 。 在第 5 天和第 10 天取樣 ? (二 )加速試驗(yàn)（ accelerated testing） 目的 通過 加速 藥物的化學(xué)或物理變化，探討藥物的穩(wěn)定性，為藥品 審評(píng)、包裝、運(yùn)輸及貯存 提供必要的資料。 CMC 與物質(zhì)的結(jié)構(gòu)、組成有關(guān)。 ? （ 2）濁點(diǎn)或曇點(diǎn)（ cloud point） 對(duì) 聚氧乙烯型非離子表面活性劑 ，溫度升高可導(dǎo)致聚氧乙烯鏈與水之間的 氫鍵斷裂 ，當(dāng) 溫度上升 到一定程度時(shí)，聚氧乙烯鏈可發(fā)生強(qiáng)烈的脫水和收縮 ，使 增溶空間減小 ， 增溶能力下降 ，表面活劑溶解度急劇下降和 析出 ，溶液出現(xiàn)混濁，此現(xiàn)象稱為起曇，此時(shí)溫度稱為 曇點(diǎn) 。 ? （四） 乙烯類高分子 聚乙烯醇（ polyvinyl alcohol， PVA） PVA 主要用作水溶性成 膜 材料，另外還有 增粘 、 輔助乳化 及 潤(rùn)濕 等作用。 均相液體制劑： 藥物以 分子狀態(tài) 分散在介質(zhì)中，如溶液劑、高分子溶液劑等。 ? ２．半極性溶劑 1). 乙醇（ alcohol） 2.) 1， 2丙二醇（ Propylene glycol） 粘度較小，刺激性，毒性均較小，能溶解多種藥物； 3.) 聚乙二醇（ PEG） 液體制劑中常用 PEG 300~600 能溶解許多水溶性無機(jī)鹽和水不溶性的有機(jī)藥物；對(duì)一些易水解藥物有一定的 穩(wěn)定 作用。 %苯甲酸和 ~%尼泊金 聯(lián)合使用對(duì)防止發(fā)霉和發(fā)酵最為理想，特別適用于中藥液體制劑。 第三節(jié) 、 低分子溶液劑 系指小分子藥物以分子或離子狀態(tài)分散在溶劑中形成的 均相 的可供內(nèi)服或外用的液體制劑。 反絮凝系 向絮凝狀態(tài)的混懸劑中加入電解質(zhì)，使絮凝狀態(tài)變?yōu)榉切跄隣顟B(tài)的過程，加入的電解質(zhì)稱反絮凝劑。 ? 化學(xué)反應(yīng)稀溶液中進(jìn)行，同時(shí)應(yīng)急速攪拌。 （ 4） 其它：明膠 、瓊膠、蜂蠟、桃膠、海藻酸鈉。 合并（ coalescence）與破裂（ breaking） 乳劑的乳化膜破裂導(dǎo)致乳滴變大，稱為合并；合并進(jìn)一步發(fā)展使乳劑分為油、水兩相稱為破裂。 （三） 特點(diǎn) 軟膏劑具有 熱敏性 和 觸變性 ? 二、 軟膏劑的基質(zhì) 軟膏劑主要由藥物和基質(zhì)組成。 ? 防腐劑 ： 尼泊金類、山梨酸等。 ? 四、軟膏劑的制備及舉例 ? 溶液型或混懸型 軟膏常采用 研磨法或熔融法 。 ? 水性凝膠基質(zhì)大部分在水中溶脹形成 水性凝膠（ hydrogel） 而不溶解。 ④ 低溫間歇滅菌法： 適用于不耐高溫、熱敏物料和制劑的滅菌。因此， F0 值是標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間 (min)。 ? 抑菌劑 三氯叔丁醇、苯甲醇（新生兒不可使用 ） 、硫柳汞等。配好的藥液經(jīng)過 pH 值和含量檢查合格后，才可進(jìn)入下一工序。 ： 熱原溶于水，但本身不揮發(fā)， 制備注射用水依據(jù) 。 ３） pH值盡量與血漿相等。 ? 囊材： 多以 明膠 為原料制成，現(xiàn)在也用 甲基纖維素、海藻酸鈣（或鈉鹽）、聚乙烯醇、變性明膠 及其他高分子材料，以改變膠囊劑的溶解性能。 ? 特點(diǎn)： （ 1）能掩蓋藥物的不良嗅味、提高藥物穩(wěn)定性； （ 2）藥物在體內(nèi)起效快； （ 3）液體藥物固體化； （ 4）可延緩藥物的釋放和定位釋藥。 ５）輸液中不得添加抑菌劑和 止痛劑。 ： 熱原能被強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、強(qiáng)氧化劑、超聲破破壞。 150℃ ~160℃ 1~2 小時(shí)滅菌，冷卻后進(jìn)行配制。多劑量裝的注射液，采取低溫滅菌、濾過除菌或無菌操作法制備的注射液，應(yīng)加入適宜的抑菌劑。 F0 值為 8~12min。 ? (3)過濾滅菌法 適用于對(duì)熱不穩(wěn)定的藥物溶液、氣體、水等物品的滅菌。 缺點(diǎn)： 潤(rùn)滑作用差，易失水和霉變，常需添加保濕劑和防腐劑。在 形成乳劑型基質(zhì)后 加入的藥物常為不溶性微細(xì)粉末，也屬于混懸型軟膏。 ? 乳劑型基質(zhì)常用的乳化劑 ： 皂類 （ 1） 一價(jià)皂 常為 一價(jià)金屬離子鈉 、 鉀的氫氧化物 或 三乙醇胺 、三異丙胺等有機(jī)堿與脂肪酸（如硬脂酸或油酸） 作用生成新生皂，易形成 O/W 基質(zhì) ， 但油相過多時(shí)可轉(zhuǎn)為 W/O 基質(zhì) 。 ? 軟膏劑的基質(zhì)要求： ① 潤(rùn)滑無刺激，稠度適宜，易于涂布； ② 性質(zhì)穩(wěn)定，與主藥不發(fā)生配伍變化； ③ 具有吸水性，能吸收傷口分泌物； ④ 不妨礙皮膚的正常功能，具有良好的釋藥性能； ⑤ 易洗除，不污染衣服。 四 、乳劑的制備 （一）乳劑的制 備方法 油中乳化劑法 （ emulsifier in oil method） 又稱干膠法，系先將乳化劑（膠） 分散于油相中 研勻 后加水相 制備成初乳，然后 稀釋至全量 。 ? 陽離子型乳化劑：形成 O/W 型乳劑，如溴化十六烷基三甲銨。 ? 藥物 +適當(dāng)溶劑 → 熱飽和溶液 → 加至另一種不溶性液體中 → 藥物快速結(jié)晶（ 以下） → 混懸于分散介質(zhì)中 → 即得 ? 五、處方分析及制備工藝 五、 評(píng)價(jià)混懸劑 質(zhì)量 的方法 微粒大小 沉降容積比 沉降容積比為 F： F 值在 0~1 之間， F 愈大混懸劑就愈穩(wěn)定。 ? （四） 、 結(jié)晶微粒的長(zhǎng)大 小微粒數(shù)目不斷減少，大的微粒不斷長(zhǎng)大，使微粒的沉降速度加快，結(jié)果必然影響混懸劑的穩(wěn)定性。 第四節(jié) 高分子溶液劑 系高分子化合物溶解于溶劑中制成的均相液體制劑。 ⑤ 鄰苯基苯酚 微溶于水