【正文】 相容積分?jǐn)?shù) 。 合并（ coalescence）與破裂（ breaking） 乳劑的乳化膜破裂導(dǎo)致乳滴變大，稱(chēng)為合并；合并進(jìn)一步發(fā)展使乳劑分為油、水兩相稱(chēng)為破裂。 水中乳化劑法 （ emulsifier in water method） 水中乳化法，又稱(chēng)濕膠法系將乳化劑先溶解或混懸于水中，然后逐漸加入油相研磨使之分散成乳，最后加水至全量，即得。 兩相交替加入法（ alternate addition method） 向乳化劑中每次少量交替地加入水或油，邊加邊攪拌，即可形成乳劑。從廣義上軟膏劑系指具有一定稠度的半固體狀制劑。 （三） 特點(diǎn) 軟膏劑具有 熱敏性 和 觸變性 ? 二、 軟膏劑的基質(zhì) 軟膏劑主要由藥物和基質(zhì)組成。為了克服其疏水性常加入表面活性劑或制成乳劑型基質(zhì)來(lái)應(yīng)用。常用的有 羊毛脂、蜂蠟、鯨蠟 等。 （ 3）二甲基硅油（ dimethicone） 或稱(chēng)硅油或硅酮（ silicones），具有優(yōu)良的疏水性和較小的表面張力，有很好的潤(rùn)滑作用且易于涂布，對(duì)皮膚無(wú)刺激，常用于乳膏中作潤(rùn)滑劑 （二）、乳劑型基質(zhì) 乳劑型基質(zhì)是將固體的 油相加熱熔化 后與 水 相 借助 乳化劑 在一定溫度下混合乳化，最后在室溫下成為 半固體 基質(zhì)。 ? 防腐劑 ： 尼泊金類(lèi)、山梨酸等。多價(jià)皂形成的 W/O 基質(zhì)比一價(jià)皂形成的 O/W 基質(zhì)穩(wěn)定。 （ 2）硬脂酸甘油酯（ glyceryl monostearate） 單、雙硬脂酸甘油酯的混合物，溶于熱乙醇及乳劑型基質(zhì)的油相中。 聚氧乙烯醚的衍生物類(lèi) （ 1） 平平加 O（ perrgol O） 為非離子型表面型活性劑，其 HLB 值為 ，屬 O/W 型乳化劑 （ 2） 乳化劑 OP 為非離子 O/W 型乳化劑 ,常與其他乳化劑合用 （三）水溶性基質(zhì) 水溶性基質(zhì)是由天然或合成的 水溶性高分子 物質(zhì)所組成， 溶解后形成水凝膠 ，如：羧甲基纖維素鈉（ CMCNa）屬凝膠基質(zhì)。 ? 四、軟膏劑的制備及舉例 ? 溶液型或混懸型 軟膏常采用 研磨法或熔融法 。 熔融法 大量制備油脂性基質(zhì)時(shí)，常用熔融法。 （ 2）藥物 可溶于 基質(zhì)某組分中時(shí)，一般油溶性藥物溶于油相或少量有機(jī)溶劑，水溶性藥物溶于水或水相，再吸收混合或乳化混合。不得檢出大于 180μm的粒子。 ? 水性凝膠基質(zhì)大部分在水中溶脹形成 水性凝膠（ hydrogel） 而不溶解。 ２．纖維素衍生物 ： 甲基纖維素（ MC）和羧甲基纖維素鈉（ CMCNa） 第五章 滅菌制劑與無(wú)菌制劑（ 注射劑 ） 一、基本概念 ? 滅菌（ sterilization） ：系指用物理或化學(xué)等方法殺滅或除去所有致病和非致病微生物繁殖體和芽孢的 過(guò)程 。 ② 干熱空氣滅菌法： 適用于 耐高溫的玻璃和金屬制品 ；不允許有濕氣穿透的 油脂類(lèi) 及 耐高溫的粉末化學(xué)藥品（ 注射用油、油脂性基質(zhì)、玻璃容器、耐高溫的藥粉等 ） 135~145℃ 3~5h； 160~170℃ 2~4h； 180~200℃ ~1h ? （ 2）濕熱滅菌法 此法滅菌 效率高 ，因?yàn)橛兴执嬖冢?蒸汽潛熱 大 、穿透力強(qiáng)，使微生物的蛋白質(zhì)更容易變性或凝固而死亡。 ② 流通蒸汽滅菌法： 100℃ 流通蒸汽 30~60min，不能殺滅所有的芽孢，適用于消毒和不耐熱藥品的滅菌。 ④ 低溫間歇滅菌法： 適用于不耐高溫、熱敏物料和制劑的滅菌。 ② 微波滅菌法： 300MHz~300kMz 適用： 液態(tài)和固體物料的滅菌，且對(duì)固體物料具有干燥作用 ③ 紫外滅菌法： 200~300nm 不適合于藥液的滅菌及固體物料深部的滅菌 化學(xué)滅菌技術(shù) ? （ 1）氣體滅菌法： 適用：環(huán)境消毒、不耐加熱滅菌的醫(yī)用器械、設(shè)備和設(shè)施的消毒。 （ Min） ? ２ ． Z值 滅菌的溫度系數(shù)，降低一個(gè) logD 值所需升高的溫度數(shù)。 F 值常用于干熱滅菌，以 min 為單位。因此， F0 值是標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間 (min)。 ? 注射用溶劑 /注射用水 ? 純化水為原水經(jīng)適宜方法 （ 蒸餾法、離子交換法、反滲透法 等） 制得的供藥用的水，可作為配制普通藥物制劑的溶劑或試驗(yàn)用水，不得用于注射劑的配制。 /注射用油 植物油 油酸乙酯 (aethylis oleas) 苯甲酸芐酯 (ascabin) ? 注射用油的質(zhì)量要求： 酸值 （游離脂肪酸）、 碘值 （不飽和鍵）、皂化值 （脂肪酸總量，可看出油種類(lèi)與純度） /用非水溶劑 1） 乙醇 ： 靜脈或肌肉注射，超過(guò) 10%時(shí)可能會(huì)有溶血或疼痛感。 ? 表面活性劑 ： 聚山梨酯類(lèi)（吐溫類(lèi)）、泊洛沙姆（普朗尼克）、卵磷脂等，可用作 增溶劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑 使用。 ? 抑菌劑 三氯叔丁醇、苯甲醇（新生兒不可使用 ） 、硫柳汞等。 2. 注射劑的類(lèi)型、注射途徑與劑量的確定 3. 處方與工藝設(shè)計(jì)的實(shí)驗(yàn)研究 ? 滲透壓的調(diào)節(jié) ? 等滲溶液 （ isoosmotic solution）： 與血漿滲透壓相等的溶液。等張溶液不會(huì)產(chǎn)生溶 血。 b： 1%等滲調(diào)節(jié)劑溶液 的冰點(diǎn)下降攝氏度數(shù) (℃ )，若用 氯化鈉為等滲調(diào)節(jié)劑， 則 b=。配好的藥液經(jīng)過(guò) pH 值和含量檢查合格后，才可進(jìn)入下一工序。 r 濾過(guò)器 １ ） ．砂濾棒砂濾棒對(duì)藥液的吸附性強(qiáng)，難以清洗。 ? 檢漏 一般應(yīng)用滅菌檢漏兩用滅菌器即可檢漏。 ） 1） 熱原的性質(zhì) ： 180℃ 3~4 小時(shí)才能徹底破壞。 ： 熱原溶于水，但本身不揮發(fā)， 制備注射用水依據(jù) 。 ： 利用分子篩分離?；钚蕴繉?duì)熱原有較強(qiáng)的吸附作用，此外還有助濾脫色作用，注射劑中廣泛采用。 ? 乳狀型或混懸型大體積注射液，微粒直徑小于 1 μ m。 ３） pH值盡量與血漿相等。 第六章 散劑、顆粒劑、膠囊劑、片劑、滴丸劑 、 膜劑 固體劑型的制備工藝流程圖 ? 混合度 、 流動(dòng)性 、 充填性 粉碎 借助機(jī)械力將大塊固體物質(zhì)碎化為適當(dāng)程度的一種操作過(guò)程。 定量 的藥物劑量，即相互不分離， 保證藥效 。 2）水分 取供試品照水分測(cè)定法測(cè)定，除另有規(guī)定外，不得超過(guò) ％。 ? 囊材： 多以 明膠 為原料制成，現(xiàn)在也用 甲基纖維素、海藻酸鈣（或鈉鹽）、聚乙烯醇、變性明膠 及其他高分子材料，以改變膠囊劑的溶解性能。 ? 質(zhì)量檢查 膠囊外觀應(yīng)整潔，不得有粘結(jié)、變形或破裂現(xiàn)象，并應(yīng)無(wú)異臭。%； 或 以。 硬膠囊劑內(nèi)容物的水分，除另有規(guī)定外，不得超出 %。 ? 特點(diǎn)： （ 1）能掩蓋藥物的不良嗅味、提高藥物穩(wěn)定性； （ 2）藥物在體內(nèi)起效快； （ 3）液體藥物固體化； （ 4）可延緩藥物的釋放和定位釋藥。 特點(diǎn) :（ 1）與散劑相比，飛散性、附著性、團(tuán)聚性、吸濕性等均較少； （ 2）服用方便，可根據(jù)需要制成色、香、味具全的顆粒劑； （ 3）可對(duì)顆粒劑進(jìn)行包衣，使顆粒劑具有防潮性、緩釋性或腸溶性等，但必須保證包衣的均勻性； （ 4）多種顆?；旌蠒r(shí)易發(fā)生離析現(xiàn)象，從而導(dǎo)致劑量不準(zhǔn)確。 特點(diǎn) :① 粉碎程度大，比表面積大、易于分散、起效快； ② 外用覆蓋面積大，可以同時(shí)發(fā)揮保護(hù)和收斂等作用； ③ 貯存、運(yùn)輸、攜帶比較方便； ④ 制備工藝簡(jiǎn)單，劑量易于控制，便于嬰幼兒服用。 制粒 ? 制粒的目的： 流動(dòng)性和可壓性 ，利于操作。 ５）輸液中不得添加抑菌劑和 止痛劑。 質(zhì)量要求 １）無(wú)菌、無(wú)熱原。 ? ④ 其它：微波、二次熱壓滅菌 、蒸餾（注射水） 等 3） 熱原檢查方法 １．家兔法體內(nèi)熱原試驗(yàn)法。 ? ② 水中熱原： 凝膠過(guò)濾法 及 反滲透法 （ 濾過(guò)性 ） 。 ： 熱原能被強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、強(qiáng)氧化劑、超聲破破壞。 （約 1~5nm） ： 可通過(guò)一般的濾器和微孔濾器。大多數(shù)細(xì)菌都能產(chǎn)生熱原，但革 蘭氏陰性桿菌產(chǎn)生的熱原致熱能力最強(qiáng)。 ? 滅菌 不耐熱的品種，一般 1~5ml 安瓿可用 流通蒸氣 100℃ 30min 滅菌；10~20ml 安瓿 100℃ 45min 滅菌；對(duì)熱不穩(wěn)定的產(chǎn)品可適當(dāng)縮短時(shí)間，如維生素 C、地塞米松磷酸鈉等，縮短為 15min。 150℃ ~160℃ 1~2 小時(shí)滅菌，冷卻后進(jìn)行配制。 ? 注射液的配制 1. 首先要按處方組成核對(duì)所有原輔料的規(guī)格要求，計(jì)算投料量，分別準(zhǔn)確乘量。 調(diào)整方法： ? 計(jì)算將藥液調(diào)整為等滲溶液需加 入等滲調(diào)節(jié)劑的量，可用下式計(jì)算： =a + b W or W =（ — a） / b W：配成等滲溶液中需加 等滲調(diào)節(jié)劑的量 （ %， g/100ml）。等滲溶液也會(huì)產(chǎn)生溶血 。多劑量裝的注射液，采取低溫滅菌、濾過(guò)除菌或無(wú)菌操作法制備的注射液，應(yīng)加入適宜的抑菌劑。 ? 延緩藥物 氧化 的附加劑 １）抗氧劑 亞硫酸氫鈉 （中性）、焦亞硫酸鈉（酸性）、 硫代硫酸鈉 （堿性）（藥 pH 影響） ２）螯和劑 EDTA2Na ３）惰性氣體二氧化碳、氮?dú)? ? 等滲調(diào)節(jié)劑 氯化鈉、葡萄糖 ? 局部止痛劑 鹽酸普魯卡因、利多卡因、苯甲醇、三氯叔丁醇等。 3)丙二醇 (Propylene glycol， PG) 4)聚乙二醇 (Polyethylene PEG) ：靜注或肌注， PEG300/400 5)二甲基乙酰胺（ Dimethylacetamide DMA） ：對(duì)藥物的溶解范圍大 /主要附加劑 目的： 增加溶解性和穩(wěn)定性；減少疼痛和抑菌 常用的附加劑有： ? pH 調(diào)節(jié)劑 ： 鹽酸、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、醋酸 醋酸鈉緩沖劑等。為配制注射劑用的溶劑 ? 滅菌注射用水為注射用水經(jīng)滅菌所得的水。 F0 值為 8~12min。F0 值目前僅限于熱壓滅菌。 ? ３． F 與 F0 值 是驗(yàn)證滅菌方法可 靠 性的參數(shù)，具有簡(jiǎn) 單、準(zhǔn)確、靈敏的特點(diǎn)。適合于皮膚、無(wú)菌器皿和設(shè)備的消毒。 ? (3)過(guò)濾滅菌法 適用于對(duì)熱不穩(wěn)定的藥物溶液、氣體、水等物品的滅菌。適用于一些不耐熱且容量小的 肌肉注射劑 ，還可以考慮加入抑菌劑。 ? 滅菌條件 115℃ （ 67kPa）， 30min； 121℃ （ 97kPa）， 20min； 126℃（ 139kPa）， 15min。 － 狀態(tài) ? 防腐 ： 指的是用低溫或化學(xué)藥片防止和抑制微生物生長(zhǎng)繁殖； ? 消毒 ： 指的是用物理或化學(xué)方法將病原微生物殺死。 缺點(diǎn)： 潤(rùn)滑作用差，易失水和霉變，常需添加保濕劑和防腐劑。常溫避光、密閉貯存，溫度不宜過(guò)高或過(guò)低。 （ 4）具有 特殊性質(zhì) 的藥物，如半固體黏稠性藥物，可直接與基質(zhì)混合 ，必要時(shí)先與少量羊毛脂或聚山梨酯類(lèi)混合再與凡士林等油性基質(zhì)混合。 乳化法 將處方中的油脂性和油溶性組分一起加熱至 80℃ 左右成 油溶液 （油相），另將水溶性組分溶于水后一起加熱至 80℃ 成 水溶液 （水相），使溫度略高于油 相溫度，然后將水相逐漸加入油相中，邊加邊攪至冷凝，最后加入水，油均不溶解的成分，攪勻即得。在 形成乳劑型基質(zhì)后 加入的藥物常為不溶性微細(xì)粉末，也屬于混懸型軟膏。 ? 固體 PEG 與液體 PEG 適當(dāng)比例混合可得半固體的軟膏基質(zhì)，且較常用，可隨時(shí)調(diào)節(jié)稠度。 （ 3） 脂肪酸山梨坦與聚山梨酯類(lèi) 非離子型表面活性劑 ， 脂肪酸山梨坦 ，即 司盤(pán)（ Span） 類(lèi) HLB 值在 之間，為 W/O 型 乳化劑； 聚山梨酯 ，即 吐溫（ Tween） 類(lèi) HLB值在 之間，為 O/W 型乳化劑。常與其他 W/O 型乳化劑（如 十六醇或十八醇、硬脂酸甘油酯、脂肪酸山梨坦類(lèi) 等）合用。 ? 乳劑型基質(zhì)常用的乳化劑 ： 皂類(lèi) （ 1） 一價(jià)皂 常為 一價(jià)金屬離子鈉 、 鉀的氫氧化物 或 三乙醇胺 、三異丙胺等有機(jī)堿與脂肪酸（如硬脂酸或油酸） 作用生成新生皂，易形成 O/W 基質(zhì) ， 但油相過(guò)多時(shí)可轉(zhuǎn)為 W/O 基質(zhì) 。 ? 常用的油相固體： 硬脂酸、石蠟、蜂蠟、高級(jí) 脂肪 醇（如十八醇）液體石蠟、凡士林 等。 （ 2）蜂蠟（ beeswax）與鯨蠟（ spermaceti） 主要成份為棕櫚酸蜂蠟醇酯，含有少量游離高級(jí)脂肪醇而具有一定的表面活性作用，屬較弱的 W/O 型乳化劑，在 O/W 型乳劑型中起穩(wěn)定作用。 （ 2） 石蠟（ paraffin）與液狀石蠟（ liquid paraffin） 最宜用于調(diào)節(jié)凡士林基質(zhì)的稠度，也可用于其他類(lèi)型基質(zhì)的油相。 ? 軟膏劑的基質(zhì)要求： ① 潤(rùn)滑無(wú)刺激，稠度適宜，易于涂布； ② 性質(zhì)穩(wěn)定，與主藥不發(fā)生配伍變化； ③ 具有吸水性，能吸收傷口分泌物； ④ 不妨礙皮膚的正常功能