【正文】 硬膠囊劑的內(nèi)容物應(yīng)干燥、松緊適度、混合均勻。 3）裝量差異 4）衛(wèi)生學(xué)檢查 ? 劑型 Ⅱ ：顆粒劑 顆粒劑（ Granules）是將藥物與適宜的輔料配合而制成的 顆粒狀 制劑。 過(guò)篩 篩分的目的是為了獲得較均勻的粒子群 混合 使各種性質(zhì)不同的粉體組成為均一的混合物，便于制粒。 ? 膠體輸液 , 代血漿應(yīng)不妨礙 血型 試驗(yàn) , 不妨礙紅細(xì)胞攜氧功能。 ? 2） 去除熱原的方法 ? ① 容器上熱原：可用 高溫法 及 酸堿法 （ 180℃加熱 2 小時(shí)或 250℃加熱 30 分鐘以上） 。通常滅菌熱原不被破壞。 ２ )． 垂熔玻璃濾過(guò)器 ３ )．微孔濾膜濾過(guò)器 （ 常用醋酸纖維膜、硝酸纖維膜、醋酸纖維 等） 濾過(guò)裝置 高位靜壓濾 過(guò) 、 減壓濾過(guò) 、 加壓濾過(guò) ? 注射劑容器及處理 安瓿、注射劑的灌封（ 灌裝和封口 ） 常用的惰性氣體有氮?dú)夂投趸肌? PS： 血漿冰點(diǎn) = ℃ ? 與 1g 藥物 呈等滲效應(yīng)的 氯化鈉的量 稱(chēng)氯化鈉等滲當(dāng)量，用 E 表示，可按下式計(jì)算： 因?yàn)?： %NaCl = 血漿滲透壓 %V=EW+X OR X= X：藥物溶液中需加等滲調(diào)節(jié)劑的量， g； V：欲配制藥物溶液的體積， 100ml； E： 1g 藥物的氯化鈉等滲當(dāng)量（可由表查得或測(cè)定）； W：溶液中藥物的量， g。是一個(gè)物理化學(xué)的概念 ， %NaCl 溶液。 ? 助懸劑 有明 膠、 MC、 CMCNa 等，混懸型 用。 ? 注射用水為純化水經(jīng) 蒸餾 所得的無(wú)熱原水。 ２） F0 值 在一定滅菌溫度（ T）， Z 值為 10℃ 所產(chǎn)生的滅菌效果與 121℃ （ Z 值為 10℃ ）所產(chǎn)生的滅菌效果相同時(shí)所相當(dāng)?shù)臅r(shí)間（ min）。 常用氣體： 環(huán)氧乙烷、甲醛、過(guò)氧乙酸 等 ? （ 2）藥液滅菌法： 適 用：常用于其它滅菌方法的輔助。 操作簡(jiǎn)便、使用安全。 ? 無(wú)菌（ sterility） ：系指在任一指定物體、介質(zhì)或環(huán)境中，不得存在任何活的微生物。 ? 裝量限度量 ? 微生物限度 及 無(wú)菌 ? 主藥含量 ? 物理性質(zhì) 熔程、黏度與稠度、酸堿度 、 外觀(guān) （ 細(xì)膩、稠度適宜 ） ? 刺激性 ? 穩(wěn)定性 ? 藥物釋放、穿透及吸收的測(cè)定 ? 軟膏劑的包裝與貯存 常用錫管、鋁管、塑料管包裝。 特別適用于含固體成分的基質(zhì)，先加溫熔化高熔點(diǎn)基質(zhì)后，再加入其他低熔成分熔合成均勻基質(zhì)，然后加入藥物，攪拌均勻冷卻即可。 ? 目前常見(jiàn)的水溶性基質(zhì)主要是合成的 PEG 類(lèi)高分子物，以其不同分子量配合而成。 脂肪醇硫酸（酯）鈉類(lèi) 常用的有 十二烷基硫酸（酯）鈉 （ sodium lauryl sulfate， SLS） 是 陰離子表面活性劑 。不宜用于遇水不穩(wěn)定的藥物。 ? 烴類(lèi) （ 1）凡士林（ vaselin） 又稱(chēng)軟石蠟（ soft paraffin） ，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，無(wú)刺激性，特別適用于遇水不穩(wěn)定的藥物。 （二）分類(lèi) 按 基質(zhì) 的性質(zhì)不同分為： ? 溶液型軟膏劑：系指藥物 溶解 （或共熔）于基質(zhì)或基質(zhì)組分中制成的軟膏劑。 新生皂法 （ nascent soap method） 將油水兩相混合時(shí)， 兩相界面上生成 的新生皂類(lèi)產(chǎn)生乳化的方法。 絮凝（ flocculation） 乳劑中分散相乳滴發(fā)生 可逆的聚集 現(xiàn)象稱(chēng)為絮凝。 ? 固體微粒乳化劑 為不溶性細(xì)微的 固體粉末 ，乳化時(shí)吸附于油水界面，由于這類(lèi)固體粉末能被油水兩相潤(rùn)濕到一定程度，因而聚集在兩相間形成 固體微粒乳化膜 ，防止分散液滴彼此接觸合并，且不受電解質(zhì)的影響。 （ 1） 阿拉伯膠 ：為阿拉伯酸的鈣、鎂、鉀等鹽的混合物，適用于乳化植物油形成 O/W 型乳劑，在 pH4~10 范圍內(nèi)乳劑較穩(wěn)定，常與西黃蓍膠、果膠、瓊脂等合用。 重新分散性 優(yōu)良的混懸劑在貯存后再經(jīng)過(guò)振搖，沉降物能很快分散。 ② 疏水性藥物，必須先加一定量的潤(rùn)濕劑與藥物研勻后再加液體研磨混勻。 低分子助懸劑 ：如甘油（ 外用）、糖漿劑等。 由于微粒表面荷電，水分子可在微粒周?chē)纬?水化膜 。 ? 溶膠劑雙電層結(jié)構(gòu) ： 吸附層：由吸附的帶電離子和反離子構(gòu)成。 ２）合成色素 我國(guó)批準(zhǔn)的內(nèi)服的有莧菜紅、檸檬黃、胭脂紅等；外用的有伊紅、品紅、美藍(lán)等。 ２）甜 菊苷 甜度比蔗糖大 300 倍左右。內(nèi)服、外用制劑均可選用。 (無(wú)機(jī)化合物；某些有機(jī)酸及其鈉鹽 。配制水性液體制劑時(shí)應(yīng)使用純化水。 4．分散度大，易引起藥物的化學(xué)降解；水性藥液容易霉變；穩(wěn)定性差（非均相液體制劑） ； 攜帶、運(yùn)輸和貯存都不方便。 ③ 固態(tài) PEG 也可作為 栓劑基質(zhì) 。帶正電荷的弱酸性明膠溶液與帶負(fù)電荷的阿拉伯膠溶液混合產(chǎn)生共凝聚反應(yīng)生產(chǎn) 微囊 。 纖維素類(lèi)衍生物 ? （三） 丙烯酸類(lèi)高分子 卡波姆 卡波姆（ carbomer），商品名為卡波普（ carbopol）。 ? 混懸劑的穩(wěn)定劑。 （三） 聚氧乙烯型 第三節(jié) 表面活性劑在藥劑學(xué)中的應(yīng)用 一、增溶劑 （一）膠束增溶原理 ? 一些水不溶或微溶性物質(zhì)在 膠束溶液 中溶解度可顯著增加，這種作用稱(chēng)為 増溶 。 HLB=∑(親水基團(tuán) HLB)∑(親油基團(tuán) HLB)+7 第二節(jié) 表面活性劑的種類(lèi)及主要品種 根據(jù)極性基團(tuán)的解離性質(zhì)，將表面活性劑分為： ① 離子型表面活性劑 陰離子型 活性劑； 陽(yáng)離子型 活性劑 ； 兩性離子型 。 一、結(jié)構(gòu)特征 雙親性分子結(jié)構(gòu)：親水的極性基團(tuán)、親油的非極性烴鏈 二、 吸附特性 表面活性劑分子在水溶液中的存在狀態(tài)與其 濃度 有關(guān)。 ? （三） 長(zhǎng)期試驗(yàn)（ longterm testing） 目的 為制訂藥物的 有效期 提供依據(jù)。 在第 5 天和第 10 天取樣 若吸濕 增重 5%，則在相對(duì)濕度 75177。 包裝材料 ? (三 )藥物制劑穩(wěn)定化的其它方法 ? 改進(jìn)藥物劑型或生產(chǎn)工藝 （ 1）制成 固體劑型 ，水溶不穩(wěn)定藥物 →固體藥劑； （ 2）制成 微囊或包合物 ； （ 3）采用 直接壓片或包衣工藝 。 空氣（氧） 防止氧化的根本措施是除去氧氣。 最穩(wěn) pH（ pHm） 廣義酸堿催化的影響 磷酸鹽、枸櫞酸鹽、醋酸鹽、硼酸鹽等常用的 緩沖液 都是 廣義的酸堿 ，要注意它們對(duì)藥物的催化作用。 （二） 、 藥物與制劑的物理穩(wěn)定性 藥物的物理狀態(tài)決定藥物的物理性質(zhì)（如 溶解度 ），這些性質(zhì)又會(huì)影響 藥效 甚至?xí)绊懰幬锏?安全性 。 （ 2） 酰胺類(lèi) 藥物的水解： 酰胺類(lèi)藥物 → 酸 +胺，如 氯霉素、青霉素、頭孢菌素類(lèi)、巴比妥類(lèi) 等的水解。 研究目的 是考察原料藥及其制劑的性質(zhì)在溫度、濕度、光線(xiàn)等條件下隨時(shí)間的 變化規(guī)律 ，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件和有效期的確定提供 科學(xué)依據(jù) ，以確保藥品的 安全性及有效性 。 (二 )按分散系統(tǒng)分類(lèi) ： 1．溶液型 2．膠體溶液型 3．乳劑型 4．混懸型5．氣體分散型 6．微粒分散型 7．固體分散型 (三 )按形態(tài)分類(lèi)：液體劑型，氣體劑型，固體劑型和半固體劑型。 2． 藥物制劑： 是根據(jù)藥典或藥政管理部門(mén)批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)、為適應(yīng)防治的需要而 制備的不同給藥形式的具體品種，簡(jiǎn)稱(chēng)制劑，是藥劑學(xué)所研究的對(duì)象。 (3)皮膚給藥劑型：如硼酸洗劑。 六 、處方藥與非處方藥比較 概念的區(qū)別：處方藥是必須憑執(zhí)業(yè)醫(yī)師或執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師處方才可調(diào)配、購(gòu)買(mǎi)并在醫(yī)生指導(dǎo)下使用的藥品。 Step1： 不同 T 溫度下，繪制 lgC 對(duì) t 的直線(xiàn)，由所得直線(xiàn)的斜率求得 k值（不同 T 溫度下的） Step2： 由不同 T 溫度下的 lgk 值對(duì) 1/T 作圖，得到一條直線(xiàn)，當(dāng) T=298時(shí)，求得 k25 Step3： 由 k25 求得 Arrhenius 的指數(shù)定律是 預(yù)測(cè)藥物穩(wěn)定性的主要理論依據(jù) 。 差向異構(gòu)化（ epimerization）： 四環(huán)素 → 差向四環(huán)素（ 活性降低 ） （ 2）幾何異構(gòu)化（ Geometric isomerization） 維生素 A 的活性形式為全反式 →2,6 順式異構(gòu)化。 藥物的穩(wěn)定性與晶型有很大關(guān)系 ，當(dāng)藥物的某種晶型所接觸的外界條件發(fā)生變化時(shí) ，可能發(fā)生晶型的轉(zhuǎn)化，如亞穩(wěn)定型向穩(wěn)定性轉(zhuǎn)化。 藥物分子 →分子活化 →降解，如硝普鈉。 濕度與水分 原料藥物 水分含量 一般控制在 1%左右。 于第 5 天和第 10 天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。2℃ 、相對(duì)濕度 75177。 12 個(gè)月后 , 分別于 18 個(gè)月、 24 個(gè)月、 36 個(gè)月仍需繼續(xù)考察 , 取樣進(jìn)行測(cè)定。 HLB 值范圍限定在 0～ 40， 其中 非離子型 表面活性劑的 HLB 值在 0～ 20 之間； 石蠟 的 HLB 值為 0； 濃度極稀 低濃度 高于 CMC 聚氧乙烯 的 HLB 值為 20； 十二烷基硫酸鈉（ SLS 或 SDS)的 HLB 值為 40。 （二） 兩性離子型表面活性劑 堿性水溶液中呈陰離子表面活性劑的性質(zhì)，具有很好 的起泡、去污作用； 酸性溶液中則呈陽(yáng)離子表面活性劑的性質(zhì)，具有很強(qiáng)的 殺菌能力； 天然 —— 卵磷脂 ， 靜脈注射乳劑 的 乳化劑 ； 合成 —— 氨基酸型與甜菜堿型。 ? 表面活性劑的 HLB 值，可決定乳濁液的類(lèi)型； ? 選用 HLB 值為 3~8 的表面活性劑作為油包水型（ W/O）乳化劑； ? 選用 HLB 值 8~16 的表面活性劑作為水包油型（ O/W）乳化劑。 預(yù)膠化淀粉 （ pregelatinized starch） 有良好的壓縮性和干燥粘合性，溶脹迅速，流動(dòng)性和潤(rùn)滑性也較淀粉好，適合用作 填充劑 和 崩解劑 。 交聯(lián)聚維酮（ crospovidone， PVPP） PVPP 流動(dòng)性和可壓性好，在水和各種溶劑中都不溶，但能迅速溶脹，溶脹時(shí)不形成凝膠 ，是一種優(yōu)良的 崩解劑 。 PEG700 下均是液體，PEG1000、 1500 及 1540 是半固體， PEG2020 至 6000 是固體。 二、液體制劑的 特點(diǎn) 1．分散度大、藥效快。 四、液體藥劑的分類(lèi) １． 按分散系統(tǒng)分 類(lèi) ２．按給藥途徑分 類(lèi) １） 內(nèi)服 液體藥劑如合劑、糖漿劑等。常用的有 脂肪油（ Fatty oils） （麻油、豆 油、花生油等）、液體石蠟（ Liquid paraffin） 、醋酸乙酯（ ethyl acetate）等。 季銨化合物類(lèi)：苯扎溴 銨、溴化十六烷銨等。 ⑤ 鄰苯基苯酚 微溶于水，具有殺菌和殺真菌作用，用量 %~%。 （四） 著色劑 １）天然色素 為植物色素，如紅色的紫草根、黃色的胡蘿卜素、藍(lán)色的松葉蘭、綠色的葉綠酸酮鈉鹽、棕色的焦糖。 第四節(jié) 高分子溶液劑 系高分子化合物溶解于溶劑中制成的均相液體制劑。 混懸劑的質(zhì)量要求 ① 藥物的 化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定 ； ② 根據(jù)用途不同，混懸劑中微粒大小有不同要求； ③ 粒子的沉降速度很慢、沉降后 不應(yīng)有結(jié)塊現(xiàn)象，輕搖后應(yīng)迅速均勻分散 ； ④ 混懸劑有一定的粘度要求； ⑤ 外用混懸劑應(yīng)易于涂布。 ? （四） 、 結(jié)晶微粒的長(zhǎng)大 小微粒數(shù)目不斷減少，大的微粒不斷長(zhǎng)大，使微粒的沉降速度加快，結(jié)果必然影響混懸劑的穩(wěn)定性。 （三） 絮凝劑與反絮凝劑 絮凝劑： 在混懸液中，當(dāng)加入一定量的電解質(zhì)時(shí)，可使電位稍加 降低，混懸劑中的微粒呈疏松聚集體，經(jīng)振搖仍可恢復(fù)成混懸劑，此現(xiàn)象稱(chēng)為絮凝，所加入的電解質(zhì)稱(chēng)為絮凝劑。 ? 藥物 +適當(dāng)溶劑 → 熱飽和溶液 → 加至另一種不溶性液體中 → 藥物快速結(jié)晶（ 以下） → 混懸于分散介質(zhì)中 → 即得 ? 五、處方分析及制備工藝 五、 評(píng)價(jià)混懸劑 質(zhì)量 的方法 微粒大小 沉降容積比 沉降容積比為 F： F 值在 0~1 之間， F 愈大混懸劑就愈穩(wěn)定。 ? 常用的乳化