【正文】 ，其肝和 腎略有增大，但質(zhì)地和顏色基本正常，組織學(xué)研究也沒發(fā)現(xiàn)病理改變。 在動(dòng)物食物中添加藥物 12個(gè)月以后，進(jìn)行其血球計(jì)數(shù)，包括血色素測定、紅血球、白血球和差異計(jì)數(shù)。它不影響瞳孔和唾液分泌，即使在有利環(huán)境下，它的抗副交感神經(jīng)生理活性只是阿托品的 1/500 或更低。處理過的動(dòng)物顯示有持續(xù)的陣攣抽搐，伴有間歇的伸肌動(dòng)作。麻痹是由于影響中樞神經(jīng)而產(chǎn)生。 本品的鎮(zhèn)痛作用不是由于對(duì)外周疼痛受體或疼痛感覺通道及其神經(jīng)鍵產(chǎn)生作用，而是作 用于能產(chǎn)生疼痛感覺的中樞神經(jīng) 。我們在縮合反應(yīng) 中引入了苯、甲苯等有機(jī)溶劑，溫度控制在 60115℃ ，后處理直接酸化至 PH5～ 7，再蒸出溶媒。本品過量并同時(shí)服用乙醇、其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑或鎮(zhèn)靜、安定方面的藥物時(shí)， 即使其中一種藥物是通常的推薦劑量，也能增強(qiáng)其作用。又可使血藥濃度升高到毒性水平。本品 中的可待因 可透過胎盤，使胎兒成癮。 （ 17）本品中的磷酸可待因在妊娠期間可透過胎盤，使胎兒成癮，引起新生兒的戒斷癥狀如過度啼哭、打噴嚏、打呵欠、腹瀉、嘔吐等。 2. 本品中的卡立普多與其它藥劑，如乙醇、其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑或影響精神的治療藥物合用可可增加其中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用。 ：出現(xiàn)于 %的病人，表現(xiàn)為哮喘、蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫或休克。 【用法用量】 口服，每次 1 或 2 片，每日 4次。水楊酸的血漿蛋白結(jié)合率為 65%～ 90%。此種中樞性作用可能與前列腺素在下視丘的合成受到抑制有關(guān)； ：本品抗風(fēng)濕的機(jī)制，除解熱、鎮(zhèn)痛作用外主要在于抗炎作用：⑤ 抑制血小板聚集的作用：是通過抑制血小板的環(huán)氧化酶，減少前列腺素的生成而起作用。 因?yàn)閷?duì)水楊酸中毒還沒有特殊的解救藥，所以治療的目的就是增強(qiáng)水楊酸的排泄，防止或減少它的再吸收；調(diào)整體液、電解質(zhì)和代謝平衡；并給以常規(guī)的和心臟呼吸幫助。 氯化銨－本品和另外一些藥物能酸化堿性尿液，因而能提高血漿中水楊酸的濃度。 對(duì)于有胃腸出血傾向的患者，同時(shí)使用阿司匹林和酒精時(shí)可有協(xié)同作用而增加其出血傾向。 少見的不良反應(yīng)有胃糜 爛、血管性水腫、哮喘、皮疹、瘙癢和蕁麻疹等。在高劑量范圍時(shí)，水楊酸的清除受尿的 pH影響很大，腎功能不良時(shí)清除水楊酸的能力降低。它在肝臟中被代謝并由腎臟排泄，它可通過腹膜和血液滲析。 當(dāng)本品過量時(shí) ,應(yīng)立即洗胃，并對(duì)癥治療。癥狀包括：特別虛弱、短暫的四肢麻痹、頭暈、共濟(jì)失調(diào)、視力暫時(shí)喪失、復(fù)視、瞳孔散大、發(fā)音困難、激動(dòng)、欣快感、心慌和定向力消失。用于治療 伴隨運(yùn)動(dòng)器官疾病的 急性肌肉 痛性痙攣、 頸肩、 腰背部 疼痛、變形性脊椎癥等 。美國 CHEMEX 公司是美國 SOCMA(Synthesis organic chemical manufactories association, 美國有機(jī)化學(xué)加工商協(xié)會(huì) ) 及美中醫(yī)藥開發(fā)協(xié)會(huì)團(tuán)體會(huì)員。 2） CurrTherResClinExp 期刊 1976 年報(bào)導(dǎo)，卡立普多治療 急性背部疾病 ： 雙盲、隨機(jī)、安慰劑控制研究： 在緩解疼痛、減輕痙攣和肌肉僵硬等多種肌肉骨骼不適癥狀方面，比較它們的療效 ?？⑵斩嗤ㄟ^阻斷下行網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和脊髓中的神經(jīng)元間的活性，對(duì)動(dòng)物產(chǎn)生肌肉松弛作用。 2. 優(yōu)點(diǎn)： 三個(gè)制劑獨(dú)攬，難遇競爭對(duì)手，可針對(duì)不同市場定位展開多方位多層次的推廣活動(dòng)，成為市場領(lǐng)先者。 2. 近年來在美國市場又逐漸上升的銷售勢頭： 1） 1998 年在美國 200 個(gè)暢銷通用名藥排行榜中排列第 46 位，銷售額 億美元； 2） 2020 年在美國 200 個(gè)暢銷通用名藥排行榜中排列第 26 位，銷售額 億美元； 3） 2020 年在美國 200 個(gè)暢銷通用名藥排行榜中排列第 28 位，銷售額 億美元； 4） 2020 年在美國 200 個(gè)暢銷通用名藥排行榜中排列第 24 位，銷售額 億美元； 5） 2020 年在美國 200 個(gè)暢銷通用名藥排行榜中排列第 21 位，銷售額 。 卡立普多原料藥 、片劑、復(fù)方片劑， 收載 于美國藥典 25 版、 26 版 、 27版和28 版。 復(fù)方卡立普多片使用說明書見附件 3 卡立普多匹林待因片 【有效成分】每片含卡立普多 200mg、阿司匹林 325mg、磷酸可待因（倍半水合物） 。 【適 應(yīng) 癥】骨骼肌松弛藥。 a) 我公司：原料＋單方制劑分＋復(fù)方制劑＋三方制劑 b) 山西耀威制藥：原料＋單方制劑＋復(fù)方制劑 只有我方 1家開展了臨床研究，山西耀威尚未啟動(dòng)臨床。 5. 疼痛的治療是醫(yī)學(xué)研究的重點(diǎn)課題，世界各國許多基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)及藥學(xué)的專家對(duì)疼痛治療正在進(jìn)行著全方位的研究及探討。 2. 按每人每年消費(fèi) 3盒產(chǎn)品，每盒定價(jià) 30 元，則年銷售額為： 個(gè)億 。 設(shè)備要求： 1） 有雙層壓片機(jī)（生產(chǎn)單方片，普通壓片機(jī)即可）； 2） 鋁塑包裝機(jī) 工藝要求：無特殊要求 注：雙層壓片機(jī)的供應(yīng)及價(jià)格 雙層壓片機(jī)，設(shè)備工藝成熟，市場供應(yīng)的廠家和型號(hào)多樣，可根據(jù)貴公司情況定購。 詳見： 1. 附件 6 卡立普多片藥理毒理綜述 2. 附件 7 卡立普多三方片藥理毒理綜述 （含復(fù)方片） 二、 臨床研究資 料綜述 國外臨床試驗(yàn)的文獻(xiàn)資料 本品中的主要治療成分是卡立普多，國外對(duì)卡立普多單方片的臨床報(bào)導(dǎo)較多，但對(duì)復(fù)方片及含有阿司匹林和磷酸可待因的三方片的臨床報(bào)導(dǎo)較少。 1989年起從事對(duì)美為主的國際貿(mào)易。 【 藥代動(dòng)力學(xué)】 單劑量口服卡立普多 ， 小時(shí)發(fā)揮作用， 約 4小時(shí)達(dá)到血藥濃度峰值，血藥濃度為 4～ 7mcg/ml，生物半衰期為 8小時(shí) ,作用可持續(xù) 4～ 6 小時(shí)。報(bào)導(dǎo)有白細(xì)胞減少和各類血細(xì)胞減少，但這種情況極少發(fā)生，也可能是由于其它藥物或病毒感染引起的。對(duì)服用本品的同時(shí)還服用一種或幾種含這些藥物的患者應(yīng)提醒他們注意。它減輕局部肌肉痙攣的作用方式還不太清楚，但和它的鎮(zhèn)靜性能有關(guān)。該藥在肝中代謝，由腎排出，它可進(jìn)行腹膜和血液透析。 血液 — 卡立普多不會(huì)引起嚴(yán)重的血液方面改變。 為防止本品和其代謝產(chǎn)物在體內(nèi)過度蓄積，對(duì)于肝、腎功能不良或老年人以及虛弱的病人，在使用卡立普多和阿司匹林片時(shí)應(yīng)慎重。 口服抗糖尿病的藥－增強(qiáng)低血糖的發(fā)生。皮疹、 GI出血（胃腸出血）或肺水腫不太常見。 阿司匹林： 屬于非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥 ,具有： ：主要是通過抑制前列腺素及其他能使痛覺對(duì)機(jī)械性或化學(xué)性刺激敏感的物質(zhì)（如緩激肽、組胺）的合成，屬于外周性鎮(zhèn)痛藥。 卡立普多在肝中代謝， 吸收和排泄方式與眠爾通類似。經(jīng)腎排泄，主要為葡糖醛酸結(jié)合物。長期大量用藥（治療風(fēng)濕熱）、尤其當(dāng)藥物血濃度＞ 200mg/m1 時(shí)較易出現(xiàn)不良反應(yīng)。雖然癥狀通常在隨后的幾個(gè)小時(shí)內(nèi)消退，亦應(yīng)停止服用本品。 （ 14）為防止本品和其代謝產(chǎn)物在體內(nèi)過度蓄積，對(duì)于肝 、腎功能不良或老年人以及虛弱的病人，在使用本品時(shí)應(yīng)慎重。在妊娠的最后 2 周應(yīng)用，可增加胎兒出血或新生兒出血的危險(xiǎn)。 （ 3）與抗凝藥（雙香豆素、肝素等）、溶栓藥（鏈激酶、尿激酶）同用，可增加出血的危險(xiǎn)。 （ 3）與肌肉松弛藥合 用時(shí)，呼吸抑制更為顯著。保持呼吸道通暢，必要時(shí)人工呼吸，靜脈注射納洛酮拮抗可待因中毒 【規(guī)格】 每片含卡立普多 200mg、阿司匹林 325mg、磷 酸可待因（倍半水合物） 。它優(yōu)先抑制多突觸反射，阻斷脊髓中和下行網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中的神經(jīng)元間的活性。卡立普多的感應(yīng)時(shí)間比眠爾通短，例如，用 280mg/kg小鼠給藥，卡立普多的感應(yīng)時(shí)間是 177。在不曾用卡立普多給藥的小鼠中， mg/kg士的寧在 177。對(duì)坐骨神經(jīng)、中腦網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)或彌散丘腦神經(jīng)進(jìn)行電刺激，大腦皮層會(huì)產(chǎn)生電激活反應(yīng)，給予卡立普多會(huì)抑制大腦皮層的這種電激活反應(yīng)。 長期毒性 [1] [3] 40只新生的 SpragueDawley大鼠，每只體重約 50克，分成四組進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。動(dòng)物體重增長良好，在外觀、行為和神經(jīng)狀況方面，同空白對(duì)照組沒有不同。 卡立普多引起大鼠和小鼠產(chǎn)生共濟(jì)失調(diào)和俯臥，增加大鼠和小鼠的肝臟重量，引起雄性大鼠腎病。在實(shí)驗(yàn)中，狗對(duì)這種疼痛刺激的反應(yīng)是立即縮回它的肢端，但通常對(duì)疼痛反應(yīng)不顯示瞳孔擴(kuò)張。 對(duì)去腦強(qiáng)直的影響： 卡立普多在消除去腦強(qiáng)直方面非常有效，小劑量 3 mg/kg就足以完全消除去腦強(qiáng)直。 肌肉松弛作用 根據(jù)四種標(biāo)準(zhǔn)來評(píng)估卡立普多的肌松作用： （ 5） 對(duì)完整的正常動(dòng)物的麻痹作用， （ 6） 對(duì) 脊髓反射的作用， （ 7） 對(duì)士的寧的拮抗作用， （ 8） 對(duì)去大腦強(qiáng)直的放松作用。高 實(shí) 。 阿司匹林： 輕度 過量時(shí)： 即水楊酸反應(yīng)（ salicylism），多見于風(fēng)濕病用本品治療者，表現(xiàn)為頭痛、頭暈、耳鳴、耳聾、惡心、嘔吐、腹瀉、嗜睡、精神紊亂、多汗、呼吸深快、煩渴、手足不自主運(yùn)動(dòng)（多見于老年人）及視力障礙等 。 （ 8）與甲氨（ MTX）同用時(shí)，可減少甲氨蝶呤與蛋白的結(jié)合，減少其從腎臟的排泄 ，使血藥濃度升高而增加毒性反應(yīng)。可根據(jù)成人用藥酌情使用或遵醫(yī)囑。 【孕婦及哺乳期婦女用藥】 1. 孕婦忌用。劑量小到40mg/日也會(huì)影響血小板功能，但是臨床上尚未見小劑量 (＜ 150mg/日 )引起出血的報(bào)道； （ 7） 肝功能 試驗(yàn)，當(dāng) 本品中的阿司匹林 血藥濃度＞ 250mg/ml 時(shí)，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶及血清堿性磷酸酶可有異常改變，劑量減小時(shí)可恢復(fù)正常 ； （ 8） 大劑量應(yīng)用，尤其是血藥濃度＞ 300mg/ml 時(shí)凝血酶原時(shí)間可延長； （ 9） 每天用量超過 5g 時(shí)血清膽固醇可降低； （ 10） 由于 本品中的阿司匹林 作用于腎小管，使鉀排泄增多，可導(dǎo)致血鉀降低；大劑量應(yīng)用本品時(shí)，用放射免疫法測定血清甲狀腺素（ T4）及三碘甲腺原氨酸（ T3）可得較低結(jié)果；由于 本品中的阿司匹林 與酚磺酞在腎小管競爭性排泄，而使酚磺酞排泄減少（即 PSP 排泄試 驗(yàn)）。 3．長期應(yīng)用可引起依賴性。如發(fā)生變態(tài)反應(yīng)，要停用本品，并對(duì)癥治療。本品易于透過血 腦脊液屏障，又能透過胎盤。 對(duì)本品沒有用足夠的動(dòng)物進(jìn)行過生殖方面的研究，因此懷孕婦女服用本品后能否對(duì)胎兒產(chǎn)生傷害以及能否影響生殖能力，目前尚不清楚。 返回文件中 返回附件目錄 附件 4：卡立普多匹林待因片使用說明書 【藥品名稱】 通用名： 卡立普多匹林待因片 英文名： Carisoprodol ,Aspirin and Codeine Phosphate tablets 漢語拼音： Kalipuduo Pilingdaiyin Pian 商品名： 【性狀】 本品為雙層片，淡黃色層含卡立普多和磷酸可待因，白色層含阿司匹林。 阿司匹林： 來自 中國最 大的資料庫下載 頭痛、耳鳴、聽覺困難、視覺模糊、頭昏、倦怠、呼吸困難、呼吸急促、口渴、惡心、嘔吐、出汗、偶爾腹瀉。因?yàn)樵撍帉?duì)哺乳嬰兒可能有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，斟酌藥物對(duì)母親的重要性，決定是否停奶或停藥。癥狀包括：特別虛弱、短暫的四肢麻痹、頭暈、共濟(jì)失調(diào)、視力暫時(shí)消失、復(fù)視、瞳孔散大、發(fā)音困難、激動(dòng)、欣快感、心慌和定向力消失。震顫、激動(dòng)、興奮、頭痛、抑郁反應(yīng)、暈厥和失眠很少或極少發(fā)生。 妊娠 — 致畸效應(yīng)：妊娠類型 C 。 【有效期 】暫定一年 【貯藏】 貯存 于 15℃ ～ 30℃，防潮。 患者須知：應(yīng)告知需要做可能有危險(xiǎn)作業(yè)的患者，如開機(jī)動(dòng)車輛或操作機(jī)器需小心，因本品能影響注意力和 /或體力 。 特異反應(yīng) — 特異反應(yīng)極少，它通常見于以前未接觸過該藥的患者，反應(yīng)發(fā)生在第一次到第四次服用本品期間。該藥作用起效快，可持續(xù) 4～6 小時(shí)。 a) 卡立普多片臨床試驗(yàn)報(bào)告 b) 復(fù)方卡立普多片臨床試驗(yàn)報(bào)告 返回目錄 第二部分 相關(guān)附件 附件 1： 楊時(shí)林教授簡 歷 楊時(shí)林，高級(jí)工程師。 本品的鎮(zhèn)痛作用不是由于對(duì)外周疼痛受體或疼痛感覺通道及其神經(jīng)鍵產(chǎn)生作用，而是作用于能產(chǎn)生疼痛感覺的中樞神經(jīng)。 4. 原料供貨保證：我方將原料報(bào)批在可靠藥廠，只對(duì)此 3 個(gè)制劑品種供貨，以保證原料合法來源和控制市場。 2） 單方可定位為肌松藥，復(fù)方可定位為鎮(zhèn)痛藥，三方可定位為強(qiáng)力鎮(zhèn)痛藥 。這說明，疼痛已經(jīng)成為影響我國群眾生活和工作的重要疾病之一。 3）三方片臨床研究進(jìn)行中。 ――臨床試驗(yàn)完成，效果卓越！ ――全國獨(dú)家報(bào)產(chǎn)，快速獲得批件！ ――首家上市，單獨(dú)定價(jià)！ ――美國 200 個(gè)暢銷藥排行榜名列 24 位，年銷量 3 億美金！ 聯(lián)系方式 北京福朗飛華醫(yī)藥科技有限公司 聯(lián)系人：王東瑩 電 話： 01051938360/1/2/3/5/6 轉(zhuǎn) 818 手 機(jī)： 13910963706 地 址：北京市廣安門外大街 248 號(hào)機(jī)械大廈 1501 室 化藥 3 類新藥 卡立普多原料及 3個(gè)制劑 （單方、復(fù)