【正文】 ? 細(xì)菌總數(shù)： ? 100 cfu / ml ? 金黃色葡萄球菌，銅綠色假單胞菌，大腸桿菌，沙門(mén)氏菌 不能檢出 / 100ml 89 清潔驗(yàn)證 － 回收因子（ RF) ? 通過(guò)應(yīng)用特定取樣（包括取樣方法和取樣材料）和分析方法的回收量，及對(duì)于活性成 分和清潔劑污染水平的評(píng)估，即可確定污染物數(shù)量。 69 超標(biāo)結(jié)果（ OoS）調(diào)查的啟動(dòng) ? 發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)時(shí)，實(shí)驗(yàn)人員應(yīng)該立即停止實(shí)驗(yàn)，保留樣品，溶液和實(shí)驗(yàn)儀器的狀態(tài)不受改變。 ?如果產(chǎn)品處方中活性成分不穩(wěn)定，那么需要增加 0至 24個(gè)月間的取樣點(diǎn)。C ? 2186。 16 為防止再次發(fā)生同樣的差異 ? QA相關(guān)員工每周對(duì)措施的落實(shí)情況進(jìn)行追蹤 ? 生產(chǎn)、工程、 QA/QC及工廠廠長(zhǎng)在每?jī)蓚€(gè)月的質(zhì)量會(huì)議上商討對(duì)懸 而未決及未按期落實(shí)的措施。質(zhì)量管理體系介紹 拜耳醫(yī)藥保健有限公司 /質(zhì)控質(zhì)檢部，王麗麗 自我介紹 王麗麗 164。 17 環(huán)境監(jiān)測(cè) 符合以下規(guī)定 : ? 中國(guó) GMP (1998) 及其附錄 ? 拜耳總部 GMP政策文件 ? 拜耳總部 GMP指導(dǎo)文件 ? 工廠內(nèi)部的 SOPs 監(jiān)測(cè) 18 為什么對(duì)環(huán)境進(jìn)行監(jiān)測(cè) ?（ 1） ? 確定環(huán)境達(dá)到指定的標(biāo)準(zhǔn) ? 檢測(cè)出環(huán)境的變化情況 ? 當(dāng)環(huán)境有不良變化傾向時(shí) , 確保及時(shí)采取適當(dāng)措施以阻止或改變 ? 監(jiān)測(cè)結(jié)果超標(biāo)時(shí)，對(duì)期間生產(chǎn)的產(chǎn)品批次進(jìn)行追蹤及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。C, 60%RH ? 5%RH 如果產(chǎn)品在其它國(guó)家上市銷售，那么應(yīng)按照那個(gè)國(guó)家的氣候區(qū)制定標(biāo)準(zhǔn)貯存條件 。如： 0, 6, 12, 18, 24月。 ? 一旦發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)，應(yīng)立即向?qū)嶒?yàn)室主管報(bào)告 ,由實(shí)驗(yàn)室主管或其指定代理人決定下一步所采取的措施 ? 開(kāi)始 OoS調(diào)查 ?? 70 超標(biāo)結(jié)果（ OoS）調(diào)查之取樣錯(cuò)誤調(diào)查 不正常的樣品，包括器皿和標(biāo)簽 ? 是 ? 否 不正常的樣品制備，樣品不均勻 ? 是 ? 否 樣品在實(shí)驗(yàn)室的儲(chǔ)存不正確 ? 是 ? 否 被此錯(cuò)誤影響的其他批次產(chǎn)品： 備注： 第一個(gè)操作者： 第二個(gè)操作者： ( 簽名 / 日期 ): ( 簽名 / 日期 ): 71 生產(chǎn)信息 系列號(hào)： 如果無(wú)關(guān)，以下不填。 ? 依據(jù)被檢測(cè)的成分、表面（材料、粗糙程度 )的類型和特性、取樣（包括取樣方法和 取樣材料）和分析方法所得到的污染物的回收量等于或通常低于存在于表面的殘留 量。 此外，下面的限度決不能超過(guò) ? 細(xì)菌總數(shù)： ? 50 cfu / 25cm2 (D級(jí)潔凈區(qū)）（ cfu =菌落形成單位） ? 100 cfu / 25cm2 (E級(jí)潔凈區(qū)） ? 酵母菌和霉菌 ? 10 cfu / 25cm2 ? 金黃色葡萄球菌，銅綠色假單胞菌，大腸桿菌，沙門(mén)氏菌 不能檢出 / 25cm2 ? 沖洗取樣 清潔后最后的沖洗水或閑置后第一次的沖洗水必須符合純化水的要求?？梢允嵌康幕蚨ㄐ缘慕Y(jié)果。要保證最少做 4個(gè)點(diǎn)。 ? 貯存條件 由于中國(guó)被定義為氣候區(qū) II， 因此貯存條件為 25186。 ? QA經(jīng)理須在完成的差異報(bào)告上 簽字確認(rèn) ，表示確認(rèn)相應(yīng)措施已經(jīng) 落實(shí) 。 學(xué)歷： 1985年獲清華大學(xué)化學(xué)學(xué)士學(xué)位 164。 19 為什么對(duì)環(huán)境進(jìn)行監(jiān)測(cè) ?（ 2） 中國(guó) GMP (1998) 第 3章 , 第 15款和附錄 : ?潔凈室 (區(qū) )內(nèi)空氣的微生物和塵粒數(shù)應(yīng) 定期監(jiān)測(cè) ，監(jiān)測(cè)結(jié)果應(yīng)記錄存檔。 ? 試驗(yàn)間隔 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48, 60 個(gè)月 44 加速穩(wěn)定性研究 (AS) ? 貯存條件 ? 在中國(guó)常規(guī)貯存條件為 : 40186。 46 發(fā)生變更時(shí)的穩(wěn)定性研究 （ 1） 編號(hào) 變更 研究類型編號(hào) 加速試驗(yàn) 長(zhǎng)期試驗(yàn) 1 生產(chǎn)地點(diǎn)的變更 － 相同設(shè)備（相同設(shè)計(jì)及操作規(guī)則） 無(wú) 跟蹤穩(wěn)定性試驗(yàn) － 不同設(shè)備（不同設(shè)計(jì)及操作規(guī)則） 1 2 2 生產(chǎn)工藝的變更 － 規(guī)模（因子 2） 1 2 － 規(guī)模（因子 ≤2 ） 無(wú) 跟蹤穩(wěn)定性試驗(yàn) － 工藝（如制粒、混合順序） 1 2 － 不同來(lái)源的藥物原料 1 跟蹤穩(wěn)定性試驗(yàn) － 不同來(lái)源的非活性成分（對(duì)溶出和崩解有影響） 1 2 － 原料的合成路線變更 研究類型根據(jù)藥物本身可行性研究 － 藥物原料的物理參數(shù)變更（如粒徑） 3 再加工的變更 1 2 4 包裝工藝的變更 無(wú) 跟蹤穩(wěn)定性試驗(yàn) 47 發(fā)生變更時(shí)的穩(wěn)定性研究 （ 2） 5 成份的變更 － 相同成份新增規(guī)格，形狀或大小變化 1 2* 相同活性成份，不同比例 1 2 － 增加或去除次要非活性成份（如色素） 1 （ + 光穩(wěn)定性） 跟蹤穩(wěn)定性試驗(yàn) （生產(chǎn)的最初 2批） － 防腐劑的變更 1 （ + 防腐劑挑戰(zhàn)試驗(yàn)） 3 － 不同成份（如對(duì)體外的溶出有影響） 1 3 6 初級(jí)包裝的變更 固體口服制劑 － 相同材料、包裝規(guī)格的增減 無(wú) 跟蹤穩(wěn)定性試驗(yàn) * － 新包裝材料，透濕性至少與現(xiàn)有的材料相同 1 跟蹤穩(wěn)定性試驗(yàn) （生產(chǎn)的最初 2批） － 新包裝材料，透濕性高于現(xiàn)有材料 1 2 － 包材組成的變更（如更換塑料類型） 1 2 非口服制劑 － 相同材料，包裝規(guī)格的增減 1 跟蹤穩(wěn)定性試驗(yàn) * － 變更橡膠塞 1 2 － 變更組成 （玻璃瓶或塑料瓶類型） 1 2 － 材料的變更 （如從玻璃瓶到塑料瓶） 1 2 * 同類或相關(guān)的批次可以使用 。 ? 有關(guān) ? 無(wú)關(guān) ?名稱： 物料號(hào)： 批號(hào)： 檢項(xiàng) 限度 結(jié)果 實(shí)驗(yàn)方法編號(hào) 請(qǐng)優(yōu)先處理，盡快返還 可能原因 : 不正確設(shè)備 / 生產(chǎn)條件 ? 是 ? 否 ?技術(shù)缺陷 ? 是 ? 否 ?操作錯(cuò)誤 ? 是 ? 否 ?I P C 實(shí)驗(yàn) ? 是 ? 否 ?原輔料 ? ? 是 ? 否 ?生產(chǎn)存在已知偏差 ? 是 ? 否 ?不確定因素 ? 是 ? 否 ?其他原因 / 錯(cuò)誤 : 生產(chǎn)中的不正常因素 : 可能原因的技術(shù)評(píng)價(jià) : 可能受影響的其他批次 / 產(chǎn)品 : 建議由生產(chǎn)部門(mén)采取的措施 : ?? 銷毀 ? ?? 返工 ? ?? 暫緩進(jìn)入下一道工序 ? ?? 其他 : ? 確保以后產(chǎn)品合格采取的改正措施： 生產(chǎn)經(jīng)理 : 日期 : 超標(biāo)結(jié)果（ OoS）調(diào)查之生產(chǎn)過(guò)程調(diào)查 72 超標(biāo)結(jié)果 （ OoS）調(diào)查之實(shí)驗(yàn)室調(diào)查結(jié)論 ? 檢出實(shí)驗(yàn)室錯(cuò)誤： 注明原因，舍棄結(jié)果，重新檢測(cè) ? 檢出樣品處理錯(cuò)誤： 注明原因，舍棄結(jié)果，重新檢測(cè)正確樣品或新樣品 ? 取樣錯(cuò)誤，在取樣過(guò)程的異常被記錄： 對(duì)與之相關(guān)的分析結(jié)果進(jìn)行評(píng)估 注明原因，舍棄結(jié)果，重新檢測(cè)正確樣品或新樣品 ? ?生產(chǎn)過(guò)程有偏差 超標(biāo)結(jié)果可以由生產(chǎn)過(guò)程解釋： ? 是 ? 否 如果是，詳見(jiàn)生產(chǎn)信息表 ? ?在有明顯原因的情況下，終止超標(biāo)結(jié)果調(diào)查： 原因： 進(jìn)一步措施 / 看法 / 建議 預(yù)計(jì)完成 日期 : 實(shí)驗(yàn)室主管 Q A 經(jīng)理 ( 簽名 / 日期 ) : ( 簽名 / 日期 ): 73 超標(biāo)結(jié)果調(diào)查之重復(fù)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì) 重復(fù)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì) 系列號(hào)： 名稱： 物料號(hào)： 批號(hào)： 編號(hào) 檢測(cè)項(xiàng) 實(shí)驗(yàn)重復(fù)的最多次數(shù) 實(shí)驗(yàn)人數(shù) 1 . 2 . ?? 用剩下的樣品 / 樣品溶液重復(fù)檢測(cè) ?? 用新樣品重復(fù)檢測(cè)，原因 結(jié)果 : (. 簽名 / 日期 ) 其他現(xiàn)象 : 備注： 復(fù)核： 實(shí)驗(yàn)室主管： QA 經(jīng)理： ( 簽名 / 日期 ): ( 簽名 / 日期 ): 74 質(zhì)量控制最終報(bào)告 系列號(hào)： 名稱： 物料號(hào)： 批號(hào)： 依據(jù)以下實(shí)驗(yàn)報(bào)告最終結(jié)果 檢項(xiàng) : 限度 : 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 本批產(chǎn)品 / 物料結(jié)果報(bào)告如下： 檢項(xiàng)： 限度 : 結(jié)果 : 最終評(píng)價(jià) 與生產(chǎn)有關(guān)？ ? 有關(guān) ? 無(wú)關(guān) 如有關(guān)，是否同意生產(chǎn)的更正措施 ? ? 同意 ? 不同意 是否與其他部門(mén)有關(guān)？ ? 有關(guān) ? 無(wú)關(guān) 如果有關(guān)，部門(mén)名稱： 影響其他批次或其他物料？ ? 影響 ? 不影響 如影響，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 : 進(jìn)一步措施 / 建議 / 行動(dòng)計(jì)劃 : / 行動(dòng)措施 責(zé)任人 時(shí)間 完成時(shí)間 實(shí)驗(yàn)室主管