【正文】 為保證胎兒安全 ， 應(yīng)盡量避免在受精后 3～8周最敏感期使用藥物 ， 因為此階段是胚胎發(fā)育的重要階段 ， 即胎兒各器官處于高度分化 、發(fā)育 、 成形階段 ， 而且此時胎兒胎盤血液循環(huán)已建立 ， 藥物極易通過胎盤進入體內(nèi) ， 加之胎兒肝 、 腎解毒及排泄功能不完備 ， 藥物易在體內(nèi)蓄積影響胎兒致畸 。 2 凝血障礙及其它： 有報道 PAS、 PZA可抑制肝中凝血酶原形成導(dǎo)致出血； INH可引起毛細血管抵抗力減低 ， 長期大量應(yīng)用時可有出血傾向； PZA、 TH、 EMB等可致皮膚色素沉著而變黑； INH、 TH可引起脫毛 。 大多數(shù)藥源性血液病，經(jīng)適當(dāng)及時處理能得到恢復(fù)，但死亡也有報道應(yīng)給予重視。 ④ 過敏消失后可以繼續(xù)抗結(jié)核治療，如何重新使用抗結(jié)核藥物，有人建議下列方式依次順加： H → R → Z → E → S， 如此不會產(chǎn)生耐藥。 2 藥疹 藥疹是藥物在皮膚粘膜上引起的炎癥性皮損 ,嚴重者可累及機體的其他系統(tǒng)。其用藥劑量必須足以抑制癥狀，當(dāng)癥狀控制之后減量，如癥狀復(fù)發(fā)，可暫再增加劑量，癥狀控制之后，以更慢速度減量。 ④ Ⅳ 型變態(tài)反應(yīng) 即遲發(fā)型 此型無抗體及補體參加，是致敏 T淋巴細胞再次接觸相同抗原（藥物）后，釋放炎癥細胞因子，引起以單核細胞、淋巴細胞浸潤為主的炎癥反應(yīng)。 機制 可能是藥物如 INH抑制單胺氧化酶（ MAO）的活性，使組胺在體內(nèi)蓄積，致毛細血管通透性增強，平滑肌痙攣而引起一系列癥狀。 ①急性損害 起病急，常于用藥當(dāng)日或數(shù)日發(fā)生，惡心、嘔吐、眩暈、平衡失調(diào)，行走時如踩海綿，向前俯傾，甚至不能起床。早期及時停藥可完全恢復(fù)，停藥過晚可引起不可逆失明。 用法：從小量開始 ， 1— 2次 /日口服 ， 逐漸增加至， 2— 3次 /日 。 ● 熊去氧膽酸 對藥物所致的肝內(nèi)膽汁淤積者可選用。 ⑥激發(fā)試驗是確診藥物性肝損害的方法，但有一定的損害和一定的危險性，不要輕易應(yīng)用。 大多數(shù)學(xué)者認為細胞免疫和體液免疫均參入了藥物性肝損害 。 肝損害機制 抗結(jié)核藥物對肝臟損害機制分為中毒性和過敏性兩類： ⑴ 中毒性肝損害 ⑵ 過敏 （ 變態(tài)反應(yīng) ） 性肝損害 ⑴ 中毒性肝損害： ①藥物本身對肝細胞直接損害 這種損害有劑量依賴性，超過一定劑量時引起可預(yù)測的肝損害。 ⑵分類：通常分為三類 ① A類反應(yīng) —— 可預(yù)期的不良反應(yīng) ， 如藥物過量或毒性反應(yīng) 、 繼發(fā)反應(yīng) 、 副作用 、 藥物間的相互作用等 。 ③ C 類反應(yīng) —— 如某些藥物可引發(fā)腫瘤、畸胎、染色體畸變等。 產(chǎn)生的毒性代謝產(chǎn)物 ， 可通過與肝細胞的大分子如蛋白質(zhì)結(jié)合 ， 對肝細胞產(chǎn)生不可逆的毒性損害 。有人認為，單用 RFP出現(xiàn)的急性肝細胞損害是個體超過敏反應(yīng)的表現(xiàn)。 一般對既往無慢性肝病，非乙肝病毒隨帶者，參考以下標準： ①無癥狀僅單項轉(zhuǎn)氨酶升高， ALT＜ 正常上限 3 倍，可繼續(xù)原方案化療，護肝治療，密切監(jiān)測， 3 天或 1 周復(fù)查一次。 機制 PZA在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物吡嗪酸能抑制腎小管排除尿酸，使血尿酸升高，沉積在關(guān)節(jié)引起類似痛風(fēng)的表現(xiàn)。 ㈣神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng) 神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)主要有： ①周圍神經(jīng) ②視神經(jīng) ③第八對顱神經(jīng) ④ 中樞神經(jīng)損害等 1 周圍神經(jīng)炎 臨床表現(xiàn) ●肢端麻木、感覺減退、燒灼、針刺痛、蟻走感，最初表現(xiàn)在雙下肢，以后可發(fā)展至手部，常左右對稱，呈手套狀、襪套狀分布。 ③ 補鋅治療 有報道補鋅可使視功能好轉(zhuǎn)，主張采用高分子離子眼部導(dǎo)入治療，可使眼內(nèi)鋅達到高濃度，療效安全可靠，可避免因滴眼、口服鋅劑引起眼痛、惡心、嘔吐等副作用。因此，一旦出現(xiàn)應(yīng)立即停藥。重癥肌無力者禁用。優(yōu)點是不誤病人的治療，缺點是冒風(fēng)險大，如判斷不正確，可能導(dǎo)致更嚴重的后果。 ④ 選擇抗生素時，除考慮不曾有致敏因素以外還應(yīng)避免選擇結(jié)構(gòu)相似具有共價抗原性的藥物。 重癥藥疹具有皮膚病變廣泛，全身癥狀突出，常伴有內(nèi)臟損害，死亡率高等特點。在各種血液異常中，以白細胞減少、血小板減少最為常見，還可發(fā)生血小板減少性紫癜、粒細胞缺乏癥、溶血性貧血、再障性貧血等，但較少。 ④ 藥物變態(tài)反應(yīng)引發(fā)的腎損傷，如血管性腎小球腎炎（ Ⅲ 型）、急性間質(zhì)性腎炎（ Ⅲ 、Ⅳ 型），有人對 RFP誘發(fā)的急性間質(zhì)性腎炎患者進行腎活檢，發(fā)現(xiàn)腎小球系膜區(qū)和血管袢及腎小管有 IgA、 IgM、 C4沉積，說明有抗原抗體免疫復(fù)合物參與其發(fā)??；另外腎活檢發(fā)現(xiàn)呈灶性分布的肉芽腫樣改變，提示可能有細胞免疫的參與。 X類： 對胎兒有明顯致畸作用 ， 禁用 。 （ 3） 注意檢查與監(jiān)測： ① 化療開始前檢查血常規(guī) 、 尿常規(guī) 、 肝腎功能及乙肝全套 ， 使用過程中 ， 定期檢查肝腎功能 、 血尿常規(guī) ， 尤其在頭 2月中 ， 每 1～ 2周檢查 1次 ， 以后每月檢查 1次 。 因此 ， 我國規(guī)定懷孕最初 3個月不使用利福霉素藥物 。 INH可引起狼瘡綜合征，可有肺間質(zhì)炎癥、肺纖維化、胸膜炎，多發(fā)生于間歇用藥，為變態(tài)反應(yīng)，發(fā)生率為 % 。 ③ 如仍不能明確何種藥物引起的血液改變 ，必要時可做藥物激發(fā)試驗 ， 單藥從極少量開始 ， 注意觀察 。 處理 ① 輕度者 ： 藥疹癥狀較輕（皮膚瘙癢，皮疹輕度），不伴發(fā)熱者，多在停藥后很快消失，一般門診治療即可，鼓勵病人多飲水以促進藥物的排泄；瘙癢明顯者可應(yīng)用抗組胺藥物如塞庚啶、撲爾敏、苯海拉明等，并外用止癢藥。 ⑤以 RFP、 PAS、 SM引起藥物熱多見， INH、EMB、 PZA也有發(fā)生。用藥力求簡單， 凡可不用的盡量不用，無論是治療病人的原有疾病，還是藥物變態(tài)反應(yīng)疾病都必須遵守這個原則 。 ② Ⅱ 型變態(tài)反應(yīng)即細胞溶解型 ● 藥物 進入體內(nèi)，吸附在靶細胞膜上形成復(fù)合抗原，刺激 B細胞轉(zhuǎn)化為漿細胞產(chǎn)生抗體 IgG、 IgM。 ④ 中藥治療： 甘草鋅膠囊、甘草甜素片有解毒作用；川芎嗪、復(fù)方丹參能擴張血管改善微循環(huán)；中白倉術(shù)含有大量維生素 A， 每日口服 3克有治療作用。 ③ 個體易感性 在易感和正常個體之間的差異，認為可能是前者體內(nèi)存在著一種與此類藥物具有親和作用的免疫球蛋白催化藥物分解，而分解產(chǎn)物可嚴重損傷內(nèi)耳毛細胞。發(fā)生周圍神經(jīng)炎后予以 VitB6治療，損害重者暫停或停用INH。 ② 多飲水， 24小時尿量在 2023 ml以上，以利于尿酸的排出。 ②加速肝細胞解毒，促進肝細胞恢復(fù)：依病情選擇以下藥物。 ●當(dāng) ALP單獨超過 2N或 ALT/ALP的比值R≤2， 應(yīng)定為“淤膽型肝損害”； ③混合型：表現(xiàn)介于上述兩型之間，或兼有兩種類型表現(xiàn)。 基于這一理論，臨床上常應(yīng)用還原型谷胱甘肽（泰特）藥物來解除毒性代謝產(chǎn)物對肝臟的損害，是目前公認為很好的保護肝細胞藥物。 ㈠胃腸道不良反應(yīng) 幾乎所有抗結(jié)核藥都可引起胃腸反應(yīng)，僅是發(fā)生的機會和程度的不同而已，反應(yīng)明顯的藥物其大小依次為 TH（ 70% ）＞ TB1（ 30% ～ 40% ）＞ PAS（ %）＞ PZA＞ RFP （ 15%）， 反應(yīng)輕微的有 RFT 、 OFLX 、LVFX、 EMB ， INH 胃腸反應(yīng)少見。 抗結(jié)核藥物不良反應(yīng) 武漢市結(jié)核病醫(yī)院（所） 武漢市肺科醫(yī)院 抗結(jié)核藥物與所有藥物一樣，通過不同途徑進入人體后產(chǎn)生雙重作用 —— 治療作用與不良反應(yīng)。 二 主要抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)發(fā)生率 、 機制 、 臨床表現(xiàn)及處理 抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)在各器官及系統(tǒng) 發(fā)生頻率高低依次為胃腸道反應(yīng) 、 肝損害 、 關(guān)節(jié)病 、 神經(jīng)系統(tǒng)損害 、 過敏反應(yīng) 、 血液系 統(tǒng)損害 、 腎損害 、 呼吸系統(tǒng)損害 、 代謝及內(nèi) 分泌紊亂 、 致畸等 ， 下面依次闡述 。） ① 對毒性產(chǎn)物的中和作用減低 體內(nèi)有幾種物質(zhì)能與 P450代謝產(chǎn)物結(jié)合而保護肝臟，主要有谷胱甘肽（ GSH）、 維生素 C、 維生素 E等，正常情況下，這些保護性物質(zhì)足以滅活 P450產(chǎn)生的毒性代謝產(chǎn)物，當(dāng)這些毒性物質(zhì)的產(chǎn)生超過了以上物質(zhì)對肝臟的保護能力時，即可發(fā)生肝細胞損傷。 ●以黃疸、皮膚瘙癢、大便顏色變淺為主要表現(xiàn)，而消化道癥狀及全身癥狀較輕，可伴有藥物過敏現(xiàn)象如發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)疼痛； ●黃疸加深時，肝界不縮小反而可增大，而病情不加重； ●肝功能檢查：血清 ALP、 膽固醇明顯增高，血清轉(zhuǎn)氨酶輕到中度增高而結(jié)合膽紅素明顯升高。 重癥者可輸血漿 、 白蛋白以加強支持治療 。食用低嘌呤的食物（蛋類、牛奶、蔬菜、水果等）。 處理 鑒于試管中 VitB6能減低 INH的殺菌力，故一般劑量時以不加 VitB6為宜，但服用大劑量者或是上述易患者，可服 VitB6予以預(yù)防