【正文】 ? (1) 使用 NSAID 后 1～ 4 周內(nèi)出現(xiàn)肝損害表現(xiàn) ? (2) 初發(fā)常見過敏病癥 ? (3) 各種病毒肝炎血清標(biāo)志物均陰性 ,或病情變化不能 用原有的病毒性肝炎所解釋 ? (4) 停藥后肝損害的臨床和生化表現(xiàn)大多可以很快消失 。 NSAID 導(dǎo)致肝細(xì)胞變性壞死的生化特征 ?生化改變與急性病毒性肝炎相似： ?ALT 和 AST 升高到達(dá) 3 倍以內(nèi) ,但也可高達(dá) 10 到 100 倍以上 , ?膽紅素水平也有不同程度的升高 , ?血清堿性磷酸酶 (AL P) 水平正常或輕度升高。 第三十七頁，共九十二頁。 ? 對乙酰氨基酚對骨關(guān)節(jié)炎與低劑量的布洛芬同樣有效 第三十三頁，共九十二頁。 NSAIDs腸病并發(fā)癥 ? NSAID腸?。?70% ? 70%有小腸出血 ? 70%有蛋白流失腸病 ? 偶見 狹窄 ? 臨床結(jié)果 貧 血 癥 低蛋白血癥 手 術(shù) 第二十八頁，共九十二頁。 胃腸道不良反響 ? 據(jù)美國的一份醫(yī)學(xué)周刊報道 NSAIDs的消化道潰瘍發(fā)生率約 15% ～ 30% 每年因 NSAIDs引起消化道潰瘍而住院的患者約 107 000人 其中死亡 16 000人 ? 亞太地區(qū) 14個國家 1826例患者的內(nèi)鏡檢查中證實(shí) NSAIDs引起的胃腸損害有不同的傾向 長期使用 NSAIDs約有 37%的患者發(fā)現(xiàn)有胃十二指腸病損 同時有 24%的患者有明顯的潰瘍 第二十二頁，共九十二頁。 NSAIDs藥理作用機(jī)制 NSAIDs— COX理論的最初認(rèn)識 花生四烯酸代謝 細(xì)胞膜磷脂 ↓ 磷酯酶 A2 花生四烯酸 ↓環(huán)氧合酶 (COX) 抑制 NSAID COX1 產(chǎn)生 前列腺素 COX2產(chǎn)生 ↙ ↘ 胃黏膜 小腸 腎 血小板 炎癥部位 巨噬細(xì)胞 滑膜 內(nèi)皮 第十四頁，共九十二頁。 理想鎮(zhèn)痛藥的特征 ? 鎮(zhèn)痛起效快 ? 適合各種不同程度的鎮(zhèn)痛 ? 持續(xù)時間長 ? 毒性低 ? 無潛在濫用的可能 ? 依賴性低，不成癮 ? 無遠(yuǎn)期毒性副作用 ? 出現(xiàn)的副作用可耐受 ? 便于檢測 第八頁，共九十二頁。 ? 19世紀(jì)，感覺神經(jīng)心理學(xué) 疼痛與感覺有關(guān) ? 20世紀(jì)，疼痛由感覺與情緒組成 第二頁，共九十二頁。即： ? 呼吸 ? 血壓 ? 脈搏 ? 體溫 ? 無痛狀態(tài) 第四頁，共九十二頁。 非甾體類抗炎藥 非甾體類抗炎藥 (nonsteroidal antiinflammatory drugs， NSAIDs) 定義 —— 是指一大類不含類固醇甾體結(jié)構(gòu)而 具有抗炎、止痛和解熱作用的藥物。 COX1與 COX2認(rèn)識進(jìn)展 COX1 除了生理功能 還參與炎癥反響 在腎臟分布在集合管、Henle袢、局部腎血管 COX2 在胃腸、腎、心、肺、腦及生系等器官有表達(dá) 參與組織復(fù)修，維持器官生理功能 在腎臟分布在腎血管、髓質(zhì)間質(zhì)細(xì)胞和致密斑 調(diào)節(jié)水電解質(zhì)平衡 保護(hù)腎小球功能 參與腎臟發(fā)育 第十七頁，共九十二頁。在常規(guī)劑量下 ,對胃腸道相對危險性系數(shù) ? 布洛芬 1. 0 萘普生 7. 0 ? 雙氯芬酸 2. 3 吲哚美辛 8. 0 ? 雙氯尼酸 3. 5 吡羅昔康 9. 0 ? 芬布芬 3. 5 酮洛芬 10. 3 ? 阿司匹林 4. 8 托美汀 11. 0 ? 舒林酸 6. 0 阿扎丙宗 11. 7 中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志 2024,12(4),241~243 第二十四頁，共九十二頁。 減輕 NSAIDs胃腸道損害的措施 ?減少誘發(fā)胃腸道損害的因素，如酒、煙、含咖啡因的飲料、酸性飲料等 ?預(yù)防潰瘍復(fù)發(fā) ? Hp(+)者應(yīng)采取去除 Hp的治療 ?長期服用 NSAIDs應(yīng)采取預(yù)防性治療 第三十一頁，共九十二頁。 二、 NSAIDs的肝臟毒性 ? 治療劑量下 , NSAIDs能導(dǎo)致 10%的患者出現(xiàn)輕度肝臟受損的生化異常 ? 據(jù)統(tǒng)計 ,在北歐國家 NSAIDs所致的肝損害大約占全部藥物性肝臟損害病例的 9%之多。 第三十八頁，共九十二頁。 ?渡過急性期的病人 ,一般可完全康復(fù)。 常見 NSAID 所導(dǎo)致的肝臟損害及其可能機(jī)理 ? 藥 名 肝損害類型發(fā)生機(jī)理 ? 吡羅昔康 肝炎型特異質(zhì)反響 (代謝異常 ) ? 吲哚美辛 肝炎型或瘀膽型特異質(zhì)反響 ? 布他酮 (保泰松 ) 肝炎型或瘀膽型特異質(zhì)反響 (超敏 ) ? 二氟尼柳 瘀膽型特異質(zhì)反響 ? 萘普生 瘀膽型或肝炎型特異質(zhì)反響 ? 舒林酸 瘀膽型或肝炎型特異質(zhì)反響 (超敏 ) ? 尼美舒利 肝炎型特異質(zhì)反響 (代謝異常 ) 第四十六頁，共九十二頁。 NSAIDs引起急性腎功能衰竭 ? 最常見的是非無尿性腎衰竭 ? 多發(fā)生于用藥后幾天 ,也有始于首劑后幾小時 ? 半衰期短的 NSAIDs較半衰期長的發(fā)生快 ? 接受 NSAIDs治療的患者中 ,發(fā)生率為 0. 5 % ~% ? Griffin(美 )報告 1799例年齡 65歲的急性腎衰患者中 ,%與使用 NSAIDs有關(guān) 第五十三頁，共九十二頁。 NSAIDs與 心肌梗死和卒中 ? 小劑量阿司匹林能預(yù)防和處理急性冠脈綜合征和卒中 ? 選擇性 COX2抑制劑和心肌梗死危險性增加相關(guān) ? 萬絡(luò)的胃腸道平安性研究 (vioxx gastrointestinal outes research,VIGOR〕：發(fā)現(xiàn)羅非昔布組的 ? 心肌梗死發(fā)生率為 % ,而用萘普生作為對照組的心肌梗死發(fā)生率為 % ? 歷時 3年的羅非昔布預(yù)防腺癌性息肉 (APPROVe)研究：羅非昔布組患者 18個月后發(fā)生心腦血管事件的危險為撫慰劑組的兩倍。 阿司匹林 選擇性的將 COX多酞鏈第 529位單絲氨酸殘基的羥基乙酰化 , 不可逆性地使該酶失活 。 第六十五頁，共九十二頁。 七、有關(guān)不良反響的藥品經(jīng)濟(jì)學(xué)研究 ? 據(jù)估計 , 大約 1%~2%的歐洲和美國人群每天使用NSAIDs, 而一年中有 7500萬美國人群服用 NSAIDs。 ? 美國每年有 200,000例由于胃腸道出血住院 , 其中 50%與 NSAIDs有關(guān) , 總費(fèi)用在 6億美元左右 , 這一數(shù)字相對保守 , 因?yàn)檫€未包括 NSAIDs引起的消化不良病例及其損失的工作日的代價 。近幾年根本停用 ? 歐美國家規(guī)定兒童禁用或慎用阿司匹林 第七十三頁，共九十二頁。 十、防止 NSAIDs過量 ? NSAIDs許多成為 OTC ?含 NSAIDs的復(fù)方制劑多 ?中成藥中有西藥成分存在 ?自選服用，容易產(chǎn)生重復(fù)用藥而致過量 ?應(yīng)對民眾加強(qiáng)用藥知識宣傳 第七十六頁，共九十二頁。 ? 偶見因爆發(fā)性肝功能衰竭而死亡的病例。 第八十三頁，共九十二頁。 ? NAC 解救對乙酰氨基酚中毒采用 72 h 內(nèi)口服法和 48 h 內(nèi)靜脈注射的方法。治療中應(yīng)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測 ,直到用藥 16 h 后對乙酰氨基酚血藥濃度降到 25 mg/L為止 第八十六頁，共九十二頁。 NSAIDs的開展方向 ?選擇性 COX2抑制劑 ? 如依托考昔〔安康信〕、帕瑞昔布、塞來昔布、 nimesulide、 JTE52 SC5766 CGP28238等。對于膽汁淤積明顯者 ,可使用熊去氧膽酸 (10mg/kg/d