【正文】 洛索洛芬和阿司匹林較低。 2)酒精本身不能影響出血時間 , 但能加重 阿司匹林 和NSAIDs引起出血時間延長的可能 , 其機(jī)理未明 。 由于血小板無細(xì)胞核 , 它們再不能形成新的蛋白質(zhì) , 因此 阿司匹林 對血小板的抑制作用將會在血小板的整個生命周期 (大約 7~10 d)持續(xù)存在 。 由于血小板無細(xì)胞核 , 它們再不能形成新的蛋白質(zhì) , 因此 阿司匹林 對血小板的抑制作用將會在血小板的整個生命周期 (大約 7~10 d)持續(xù)存在 。 第六十一頁，共九十二頁。 四、 NSAID的心血管不良反響 ?高血壓 ?充血性心力衰竭 ?心肌梗死 ?卒中 第五十八頁，共九十二頁。 應(yīng)用 NSAIDs引起急性腎功能衰竭 ?吲哚美辛引起急性腎衰竭風(fēng)險最高 ?萘普生、雙氯芬酸、吡羅昔康和布洛芬也有報道 ?幾乎所有的 NSAIDs都能引起急性腎衰 ?損害如未及時引起注意，會迅速惡化，需透析治療 ?急性腎功能受損是可逆的，但仍有 20%病例出現(xiàn)永久性腎臟損害 第五十四頁，共九十二頁。 前列腺素與腎功能 ?PG對腎臟的作用： ? 維持腎內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和水及電解質(zhì)平衡 ? 控制腎素釋放，腎素的主要功能為調(diào)節(jié)醛固酮產(chǎn)生、鉀排泄、血壓和腎灌注 ? 擴(kuò)張腎血管，一旦需要，隨即增加腎血流量和腎小球濾過率 ? 對腎 COX1的抑制 PG 的 腎保護(hù)作用 第五十頁，共九十二頁。 NSAID 所導(dǎo)致的肝臟損害的治療 ? 立即停用有關(guān)可疑藥物 ? 一般根底治療同其它急、慢性肝?。? ? 靜脈點(diǎn)滴或口服腺苷蛋氨酸或復(fù)原型谷胱甘肽 ? 促肝細(xì)胞生長素 ? 甘草酸二胺 ? 甲潑尼松龍沖擊療法或短期應(yīng)用強(qiáng)的松治療 , ? 但其臨床療效和平安性尚待進(jìn)一步驗證。 NSAID導(dǎo)致 藥物性肝 病 的診斷 ? 符合下述第 1條和第 2～ 5條中的 1～ 2條者可診斷為NSAID 導(dǎo)致的藥物性肝病 : ? (1) 使用 NSAID 后 1～ 4 周內(nèi)出現(xiàn)肝損害表現(xiàn) ? (2) 初發(fā)常見過敏病癥 ? (3) 各種病毒肝炎血清標(biāo)志物均陰性 ,或病情變化不能 用原有的病毒性肝炎所解釋 ? (4) 停藥后肝損害的臨床和生化表現(xiàn)大多可以很快消失 。 第四十一頁，共九十二頁。 NSAID 導(dǎo)致肝細(xì)胞變性壞死的生化特征 ?生化改變與急性病毒性肝炎相似： ?ALT 和 AST 升高到達(dá) 3 倍以內(nèi) ,但也可高達(dá) 10 到 100 倍以上 , ?膽紅素水平也有不同程度的升高 , ?血清堿性磷酸酶 (AL P) 水平正常或輕度升高。 NSAID 導(dǎo)致的肝細(xì)胞變性壞死的臨床特征 ? 絕大局部 NSAID 導(dǎo)致急性肝損害。 第三十七頁，共九十二頁。 ? 舒林酸 雙氯芬酸 保泰松發(fā)生率較高 ,大約為6%~9%,且較嚴(yán)重 [1] 第三十六頁，共九十二頁。 ? 對乙酰氨基酚對骨關(guān)節(jié)炎與低劑量的布洛芬同樣有效 第三十三頁，共九十二頁。 減輕 NSAIDs胃腸道損害的措施 ? 加用胃黏膜保護(hù)劑以減少 NSAIDs 對胃腸道損害 ? 質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑 40mg/qd共 8wk ,可使服用 NSAID引起胃腸道潰瘍的愈合率達(dá) 95% ? H2 受體拮抗劑雷尼替丁 150mg ,bid,其愈合率達(dá) 53% ? 米索前列醇具有抗胃酸分泌和胃黏膜保護(hù)作用，能減少 NSAIDs對十二指腸的損害 ? 使用米索前列醇和雙氯芬酸的復(fù)方制劑 ,可明顯降低雙氯芬酸的胃腸道毒副作用。 NSAIDs腸病并發(fā)癥 ? NSAID腸病： 70% ? 70%有小腸出血 ? 70%有蛋白流失腸病 ? 偶見 狹窄 ? 臨床結(jié)果 貧 血 癥 低蛋白血癥 手 術(shù) 第二十八頁，共九十二頁。 NSAIDs的不良反響與多種因素有關(guān) ? 與藥品品種有關(guān)：群眾健康組織 (HRG)也曾比較了 9種 NSAIDs的胃腸道不良反響 ,其中以吡羅昔康胃腸損害最嚴(yán)重。 胃腸道不良反響 ? 據(jù)美國的一份醫(yī)學(xué)周刊報道 NSAIDs的消化道潰瘍發(fā)生率約 15% ～ 30% 每年因 NSAIDs引起消化道潰瘍而住院的患者約 107 000人 其中死亡 16 000人 ? 亞太地區(qū) 14個國家 1826例患者的內(nèi)鏡檢查中證實 NSAIDs引起的胃腸損害有不同的傾向 長期使用 NSAIDs約有 37%的患者發(fā)現(xiàn)有胃十二指腸病損 同時有 24%的患者有明顯的潰瘍 第二十二頁，共九十二頁。 非甾體抗炎藥的分類 ? COX非特異性抑制劑：布洛芬、萘普生、吲哚美辛、大劑量阿司匹林、尼美舒利等； ? COX2傾向性抑制劑：吡羅昔康、美洛昔康、氯諾昔康、依托度酸 ? COX2特異性抑制劑：依托考昔、塞來昔布、羅非昔布、伐地昔布、帕瑞昔布等 ? COX1特異性抑制劑：小劑量阿司匹林； 第十八頁，共九十二頁。 NSAIDs藥理作用機(jī)制 NSAIDs— COX理論的最初認(rèn)識 花生四烯酸代謝 細(xì)胞膜磷脂 ↓ 磷酯酶 A2 花生四烯酸 ↓環(huán)氧合酶 (COX) 抑制 NSAID COX1 產(chǎn)生 前列腺素 COX2產(chǎn)生 ↙ ↘ 胃黏膜 小腸 腎 血小板 炎癥部位 巨噬細(xì)胞 滑膜 內(nèi)皮 第十四頁，共九十二頁。 第十一頁，共九十二頁。 理想鎮(zhèn)痛藥的特征 ? 鎮(zhèn)痛起效快 ? 適合各種不同程度的鎮(zhèn)痛 ? 持續(xù)時間長 ? 毒性低 ? 無潛在濫用的可能 ? 依賴性低，不成癮 ? 無遠(yuǎn)期毒性副作用 ? 出現(xiàn)的副作用可耐受 ? 便于檢測 第八頁，共九十二頁。 疼痛的生物學(xué)意義 ?有利的一面，起警示作用。 ? 19世紀(jì)，感覺神經(jīng)心理學(xué) 疼痛與感覺有關(guān) ? 20世紀(jì)，疼痛由感覺與情緒組成 第二頁，共九十二頁。 疼痛認(rèn)識過程 ? 公元前 300年，埃及、印度等國認(rèn)為疼痛是 “魔鬼〞是“懲罰〞 ? 古希臘時代，疼痛是與愉快相反的一種情緒 反響。即： ? 呼吸 ? 血壓 ? 脈搏 ? 體溫 ? 無痛狀態(tài) 第四頁，共九十二頁。 疼痛性疾病 ?骨骼及關(guān)節(jié)疾病 ?以關(guān)節(jié)疼痛最常見 ?類風(fēng)濕、骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、痛風(fēng)等 ?個體化治療 ? 鎮(zhèn)痛治為重要組成局部 第七頁，共九十二頁。 非甾體類抗炎藥 非甾體類抗炎藥 (nonsteroidal antiinflammatory drugs， NSAIDs) 定義 —— 是指一大類不含類固醇甾體結(jié)構(gòu)而 具有抗炎、止痛和解熱作用的藥物。 非甾體抗炎藥使用概況 ? 生產(chǎn)量位于抗感染藥后居第二位 ? 全球每天有 3500萬人使用 NSAIDs ? 使用 NSAIDs的人群約 20~25%出現(xiàn)副作用 ? 美國每年有 20萬例由于 NSAIDs引起并發(fā)癥，死亡率≥10% ? 國際風(fēng)濕病學(xué)聯(lián)盟亞太地區(qū)的報告指出 ,藥物不良反響的 25%是由 NSAIDs引起 第十三頁，共九十二頁。 COX1與 COX2認(rèn)識進(jìn)展 COX1 除了生理功能 還參與炎癥反響 在腎臟分布在集合管、Henle袢、局部腎血管 COX2 在胃腸、腎、心、肺、腦及生系等器官有表達(dá) 參與組織復(fù)修，維持器官生理功能 在腎臟分布在腎血管、髓質(zhì)間質(zhì)細(xì)胞和致密斑 調(diào)節(jié)水電解質(zhì)平衡 保護(hù)腎小球功能 參與腎臟發(fā)育 第十七頁，共九十二頁。 一、胃腸道不良反響 ?胃腸道損害的主要病癥 ?消化不良 ?上腹疼痛 ?惡心 ?食欲減退 ?胃腸道損害的主要病理改變 ?粘膜炎癥或糜爛〔短期服用〕－粘膜下出血 ?潰瘍〔長期服用〕 第二十一頁，共九十二頁。在常規(guī)劑量下 ,對胃腸道相對危險性系數(shù)