【正文】 報告標準偏差、相對標準偏差和可信限。鑒別反應、雜質檢查、含量測定方法，均應考察其專屬性。l 在雜質或降解產物不能獲得的情況下，可將含有雜質或降解產物的試樣進行測定，與另一個經驗證了的或藥典方法比較結果。數(shù)據(jù)要求：l 應附測試圖譜，說明測試過程和檢測限結果。以測得相應信號作為被測物濃度的函數(shù)作圖，觀察是否呈線性，再用最小二乘法進行線形回歸。如果含量測定與雜質檢查同時測定，用百分歸一化法，則線性范圍應為雜質規(guī)定限度的20%至含量限度（或上限）的+20%。每個結果后均應有操作人員簽名，必須時由第二人復核。：，作為參照物。：，設備清潔驗證必須有三次成功的批次實驗。，應遵循以下原則：《GMP規(guī)范》及藥典有明確規(guī)定的，驗證合格的標準不得低于法規(guī)及標準的要求。：。：，產品測試必須符合標準要求，并具有重現(xiàn)性、穩(wěn)定性。八、驗證文件要求驗證實施的程序：：，經質量保證部批準后執(zhí)行。 。、工藝以及驗證及確認方法的改進而隨時修訂，修訂后的驗證方案同樣要經過會簽，批準等過程，才可成為可執(zhí)行的驗證方案。、系統(tǒng)、工藝、方法驗證或確認結束后,驗證小組應同時完成相應的驗證報告。說明參加驗證的人員及各自的職責。闡述驗證實施過程中所發(fā)現(xiàn)的偏差情況及所采取的措施。：：統(tǒng)一分類、編碼，并指定專人負責編碼，同時進行記錄。，以便于識別、控制及追蹤，同時可避免使用或發(fā)放過時的文件。，驗證材料必須由質量保證部指定專人負責歸檔、保存。：根據(jù)文件編碼系統(tǒng)的規(guī)定，可任意調出文件，亦可隨時查詢文件變更的歷史。明確的說明被驗證的項目是否通過驗證并能否交付使用。應列出標準來源，以便復核。概述驗證或確認總結的內容及目的。 ，驗證小組應按方案中預定的時間要求組織實施。方案內容必須包括概述、驗證目的、驗證范圍、驗證參考文件、實施驗證的人員及職責、試驗的項目、驗證實施的步驟、合格標準、檢測方法、偏差表及驗證記錄等。,分發(fā)到相關驗證小組組長，作為驗證項目批準。：設備、系統(tǒng)中化學殘留總量應為最小批量的10ppm。平均菌落數(shù)不得過15CFU/皿。：《中國藥典》2010二部純化水質量標準要求，微生物項目檢測應不得過100個/Ml。，來設定驗證方案及有關標準。：，制劑產品連續(xù)生產三批，原料藥連續(xù)生產六批，按生產全過程監(jiān)控關鍵工藝參數(shù)，參數(shù)必須符合參數(shù)限度內，并對中間體、半成品、成品按質量標準進行測試，結果必須符合標準要求，且三批驗證的結果相一致。：，清潔方法應進行日常監(jiān)控，監(jiān)控的方法為目測不得有可見的殘留物，必要時可定期取淋洗水樣或擦拭樣進行化驗。：、清潔劑不易接觸部位、支管、岔管處、管徑由小變大處、內表面不光滑處等應為最難清潔部位。、驗證要求、所用儀器名稱、品牌及設定條件、所用試劑、具體操作方法、結果及結論。開始研究分析方法時，就應考慮其耐用性。數(shù)據(jù)要求：應列出回歸方程、相關系數(shù)和線形圖。雜質和降解產物定量測定方法研究時，應確定定量限。含量測定方法應比對二法的結果，雜質測定應比對檢出的雜質個數(shù)，必要時可采用光二極管陣列檢測和質譜檢測，進行純度檢查。鑒別反應:l 應能與可能共存的物質或結構相似化合物區(qū)分。中間精密度：l 在同一個實驗室，不同時間由不同分析人員用不同設備測定結果的精密度，稱為中間精密度；l 為考察隨機變動因素對精密度的影響，應設計方案進行中間精密度實驗。數(shù)據(jù)要求l 在規(guī)定范圍內，至少用9次測定結果進行評價，如制備3個不同濃度的樣品，各測定三次（如某方法的范圍是80%120%，則應取80%、100%、120%三個濃度，每個濃度測定三次）。準確度應在規(guī)定的范圍內建立。：是為了確保儀器處于良好使用狀態(tài)，根據(jù)儀器類別、確認的經驗制定的維修計劃。分析儀器的確認：安裝確認、運行確認、性能確認、預防性維修、再確認。對檢驗方法進行了修訂或檢測條件發(fā)生了變更。：，則必須進行再確認。: 按照確定的標準以及設備技術資料說明書所列標準，檢查設備的每項功能及安全性，如內部鎖定、緊急制動鍵、表面防滑、有礙健康的工作條件及噪音，確證其符合標準。由有關人員檢查審核供應商提供的圖紙、設備清單、各類證書、說明書或操作手冊的有效性和準確性。檢查設備、系統(tǒng)能否保證產品質量。此類設備的生產經驗，包括用戶范圍、生產年限、數(shù)量、GMP知識熟悉的程度。，經評價有可能影響到已驗證的狀態(tài)，必須進行再驗證。、維護保養(yǎng)、監(jiān)控程序、取樣計劃、警戒限、糾偏限度、清洗、消毒程序等文件。純化水水質預先測試分析l 在正式開始進行初期監(jiān)控前，應對純化水的幾個關鍵取樣點取樣，檢測化學項目和微生物項目，以便發(fā)現(xiàn)問題及時解決，以使監(jiān)控正常進行。l 對照用水點圖確認使用點安裝情況，并確保系統(tǒng)能完全進行排空。、壓差數(shù)據(jù)、初中效過濾器壓差數(shù)據(jù)及清洗更換頻率、空調機組溫濕度調節(jié)控制、風機運行頻率控制，空氣系統(tǒng)消毒頻率、并定期監(jiān)測照度、風速風量、塵埃粒子、沉降菌。塵埃粒子和微生物預檢：l 塵埃粒子和微生物預檢是為最終潔凈度確認準備，以便在測定時發(fā)現(xiàn)問題及時解決，為空氣平衡及房間消毒方法改進提供依據(jù)。l 壓差調節(jié)合格后，所有的風管上閥門位置應全部固定，并做出位置標識。：必須符合GMP規(guī)范及相關法規(guī)技術標準要求。：溫度計；：濕度計；：照度計；：壓差計；：風速儀；：轉速表（測量電機轉速）、萬用表、電壓表、電流表等。、質量管理、生產工藝及生產管理、消防安全等管理部門組成的驗證小組對照各類設計圖紙及技術規(guī)范的要求進行驗收。：a)藥品監(jiān)管部門或法規(guī)要求的強制性再驗證。：：指以歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析為基礎的旨在證實正式生產工藝條件適用性的驗證。: ：是系指一項工藝、過程或材料等在正式投入使用前進行的，按照預定驗證方案進行的驗證。小組5：制劑車間工藝及清洗驗證小組。 驗證組織機構圖：驗證委員會質量保證部廠房設備設施與公用系統(tǒng)確認小組（1）檢驗設備及凈化系統(tǒng)清洗小組（2）檢驗方法驗證小組（3）合成車間工藝及清洗驗證小組（4）制劑車間工藝及清洗驗證小組（5）驗證組織機構組成部門及職責：：負責驗證計劃、驗證立項的批準、驗證方案的批準、驗證報告批準、驗證合格證書批準。生產、行政、生活和輔助區(qū)已全部分開。潔凈區(qū)的相對濕度和溫度均得到有效控制。各生產線水、電、汽工藝管線均在技術夾層內，進入潔凈區(qū)的支管與頂棚接觸處密封。最差狀況：系指導致工藝及產品失敗的概率高于正常運行工藝的條件或狀態(tài)，它在正常運行時可能發(fā)生。驗證總計劃一般包括：項目概述、驗證的范圍、所遵循的法規(guī)標準，被驗證的廠房設施、系統(tǒng)、生產工藝，驗證的組織機構，驗證合格的標準，驗證文件管理要求，驗證大體進度計劃等內容?！端幤飞a驗證指南2003》國家食品藥品監(jiān)督管理局組織編寫。為了規(guī)范***藥業(yè)有限公司的驗證管理工作，現(xiàn)予以批準實施。該兩條生產線于2011年11月建成，目前處于待認證狀態(tài)。確認：確認分為二個部分，一部分是分析、確認設備、工藝及生產環(huán)境會對產品質量形成的風險因素，制定風險防范措施，以減少發(fā)生風險的機率。驗證方案:一個闡述如何進行驗證或確認并確定合格標準的書面計劃。三、生產區(qū)域概述廠房設施及公用系統(tǒng)說明：廠房：按照GMP標準，由**省醫(yī)藥設計院（甲級單位）進行總體設計，能滿足運輸、安全、衛(wèi)生、防火等要求，功能分區(qū)明確。車間整體密封良好，空調凈化潔凈度及溫濕度符合要求。分陰涼庫和常溫庫兩類。物流通道分為外清間、綬沖間/傳遞窗，再進入潔凈區(qū)。 ，并參與驗證的全過程。各階段驗證結果匯總及評價，起草驗證報告，對整個項目驗證負責。引入新產品、新的生產工藝時應用前驗證的方式。以同步驗證為起點，運行一段時間然后轉入回顧性驗證階段，經過一定時間的正常生產后，將按驗證方案所收集的各種數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析以判斷生產工藝的可靠性和穩(wěn)定性。這些改變包括：原料、輔料、包裝材料質量標準的改變；工藝方法參數(shù)的改變或工藝路線的改變；設備的改變；生產處方的修改或批量數(shù)量級的改變；常規(guī)檢測表明系統(tǒng)存在著影響質量的變遷跡象。：，投入正常使用后，應進行監(jiān)控。操作規(guī)程包括：空調設備清潔規(guī)程和記錄、儀器儀表檢定記錄、空氣凈化系統(tǒng)操作規(guī)程及控制標準。: HVAC系統(tǒng)運行確認是為證明系統(tǒng)是否達到設計要求及生產工藝要求而進行的實際實驗。l 根據(jù)測量數(shù)據(jù)情況，調節(jié)冷媒水降溫降濕、蒸汽加熱加濕措施，使房間的溫濕度應符合工藝和GMP要求。 HVAC系統(tǒng)潔凈度確認項目有塵埃粒子和沉降菌。:：由驗證委員會認可的系統(tǒng)描述、設計參數(shù)、用水點圖；儀器儀表的檢定記錄；設備標準操作、維修規(guī)程SOP。:，所有的水處理設備均應開啟。（初期監(jiān)控）:、調試、運轉正常后，可進行初期監(jiān)控，初期驗證分為3個周期，每個周期為7天，在監(jiān)控時間內，循環(huán)水泵不得停止工作。即能經過一年四季運行，找出原水水質變化、水系統(tǒng)處理能力和水質標準的相關性。、系統(tǒng)的技術指標、型號、及設計規(guī)范要求。材料清單、部件清單、儀器儀表清單、材料驗收報告。是否具有足夠的安全保護措施。: 由專人根據(jù)工藝流程、安裝圖檢查設備實際安裝情況，并做好安裝檢查記錄，安裝結果應符合安裝設計要求。、系統(tǒng)是否達到設計標準和GMP有關規(guī)范要求而進行的系統(tǒng)性檢查和試驗。，原料、中間體、成品均需進行檢驗，檢驗結果既是過程受控的依據(jù)，也是評價藥品質量的重要依據(jù)。自備對照品，其純度和性能可自行檢測或法定檢驗機構檢測。如計時器、溫度計、天平、PH計、分光光度計、HPLC中檢測器等。：檢驗儀器不使用樣品的前提下，確認儀器達到設計要求。：一般在分析儀器經過較大的變更后進行，其目的是證實已確認狀態(tài)沒有發(fā)生飄移。如不能得到制劑的全部組份，可向制劑中加入已知量的被測物進行測定，或與另一已建立準確度的方法比較結果。精密度一般用偏差、標準偏差或相對標準偏差表示。當分析方法將被法定標準采用時，應進行重現(xiàn)性實驗。圖中應標明諸成分的位置，色譜法中的分離度應符合要求。非儀器分析目視法：l 用已知濃度的被測物，試驗出能被可靠地檢測出的最低濃度或量。F 線性線性系指在設計的范圍內，測試結果與試樣中被測物濃度直接呈正比關系的程度。l 原料藥和制劑含量測定，范圍應為測試濃度的80%120%；l 制劑含量均勻度檢查，范圍應為測試度的70%130%，根據(jù)劑型特點，如氣霧劑、噴霧劑，范圍可適當放寬，溶出度或釋放度中的溶出量測定，范圍應為限度的177。l 液相色譜法中典型的變動因素有：流動相組成和PH值，不同廠牌或不同批號的同類型色譜柱，柱溫，流速等。檢查所涉及的儀器是否經確認并在有效期內；檢查所涉及的對照品是否齊全并在有效期內；檢查所用容器、試劑等都符合實驗要求；檢查樣品溶液是否穩(wěn)定，若不穩(wěn)定則需首先確認樣品溶液的有效期，或采用新鮮配制的方法。、方法開發(fā)人員簽字確認，最后經負責人批準后方可生效。：、原料藥中單個未知雜質的含量限度、最小批量等來計算設備的總殘留量和25C㎡殘留量和淋洗水的殘留量。：，并得到批準，人員培訓得到確認。：驗證不能超越客觀條件的限制，或造成沉重的經濟負擔，以至無法實施。：；；～26℃、濕度為45～65％；，潔凈區(qū)內產塵量大的房間應保持相對負壓。生產工藝驗證，無重大偏差。，交相關驗證小組組長，作為驗證方案編制依據(jù)。、質量管理部門主要評審驗證的內容有：方法、有關試驗標準、驗證實施過程及結果是否符合現(xiàn)行版GMP規(guī)范和企業(yè)內控標準要求。如工藝驗證有設備確認、系統(tǒng)確認、儀表校驗等階段。驗證、確認文件的編號系統(tǒng):，同時也是驗證實施的證據(jù)。：文件一旦經過修訂，必須給新的編碼，對其相關文件中出現(xiàn)的該文件編碼同時進行修正。九、附錄2012年度定期驗證計劃40 / 40