【正文】 第18頁六、驗(yàn)證方法第19頁驗(yàn)證的分類及適用條件第19頁廠房設(shè)施及公用系統(tǒng)確認(rèn)第21頁設(shè)備確認(rèn)第28頁檢驗(yàn)方法驗(yàn)證第30頁設(shè)備清潔驗(yàn)證第37頁工藝驗(yàn)證第38頁七、可接受標(biāo)準(zhǔn)第39頁總要求第39頁廠房與設(shè)施驗(yàn)證可接受標(biāo)準(zhǔn)第39頁公用系統(tǒng)驗(yàn)證可接受標(biāo)準(zhǔn)第39頁設(shè)備確認(rèn)可接受標(biāo)準(zhǔn)第41頁設(shè)備清洗驗(yàn)證可接受標(biāo)準(zhǔn)第41頁生產(chǎn)工藝驗(yàn)證可接受標(biāo)準(zhǔn)第41頁八、驗(yàn)證文件要求第42頁驗(yàn)證實(shí)施的程序第42頁 第42頁驗(yàn)證文件編號(hào)系統(tǒng)第44頁驗(yàn)證文件歸檔系統(tǒng)第45頁九、附錄2012年度驗(yàn)證計(jì)劃一、簡(jiǎn)介：公司及其設(shè)施簡(jiǎn)介公司現(xiàn)有**條生產(chǎn)線，其中制劑生產(chǎn)線*條（片劑、硬膠囊劑、顆粒劑、散劑、軟膏劑、乳膏劑、酊劑、頭孢菌素類膠囊劑），原料藥生產(chǎn)線 6條（**一條、**二條、**二條、**一條）。題目：＊＊藥業(yè)驗(yàn)證總計(jì)劃編 碼***YZ00500制 定審 核批 準(zhǔn)制定日期 年 月 日審核日期 年 月 日批準(zhǔn)日期 年 月 日頒發(fā)部門質(zhì)量保證部頒發(fā)數(shù)量 份生效日期 年 月 日分發(fā)部門質(zhì)量保證部、生產(chǎn)技術(shù)部、設(shè)備工程部、生產(chǎn)車間、倉庫驗(yàn)證總計(jì)劃方針：通過驗(yàn)證確立控制生產(chǎn)過程的運(yùn)行標(biāo)準(zhǔn)，通過對(duì)已驗(yàn)證狀態(tài)進(jìn)行監(jiān)控，控制整個(gè)工藝過程，確保質(zhì)量，并不斷通過驗(yàn)證、建標(biāo)、監(jiān)控、再驗(yàn)證、再建標(biāo)的循環(huán)動(dòng)態(tài)控制為指導(dǎo)方針。其中**、**原料藥各有一條生產(chǎn)線為新建原料藥生產(chǎn)線，位于**開發(fā)區(qū)生物醫(yī)藥工業(yè)園，具體地址是**市經(jīng)濟(jì)技術(shù)開發(fā)區(qū)**路**號(hào)。，分別為：； HVAC（空調(diào)凈化系統(tǒng)）系統(tǒng)確認(rèn)；；依據(jù)的法律法規(guī)：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范2010版》國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布。二、術(shù)語和定義：驗(yàn)證：證明任何程序、生產(chǎn)過程、清潔、物料確實(shí)能達(dá)到預(yù)期結(jié)果的有文件證明的一系列活動(dòng)。合格證明：常指某一機(jī)器設(shè)備/設(shè)施安裝后經(jīng)檢查和運(yùn)行，或某項(xiàng)工藝的運(yùn)行達(dá)到設(shè)計(jì)或工藝要求而準(zhǔn)于交付使用的證明性文件。計(jì)劃按驗(yàn)證總計(jì)劃制訂，每一系統(tǒng)制訂驗(yàn)證或確認(rèn)計(jì)劃，它們是驗(yàn)證總計(jì)劃的細(xì)化和擴(kuò)展。CIP/在線清潔：通常指系統(tǒng)或較大型設(shè)備在原安裝位置不作拆卸及移動(dòng)條件下的清潔工作。1校驗(yàn)：證明某個(gè)儀器或裝置在一適當(dāng)?shù)牧砍谭秶鷥?nèi)所測(cè)得的結(jié)果與一參照物，或可追溯的標(biāo)準(zhǔn)相比在規(guī)定的限度內(nèi)。車間內(nèi)部全部采用彩鋼板隔斷和吊頂，墻壁與地面及吊頂?shù)倪B接處均采用圓弧狀鋁合金，內(nèi)表面光潔、平整、易清潔，窗戶為密封雙層玻璃窗，普通固體制劑及原料藥生產(chǎn)線地面為水磨石地面，無菌散劑、頭孢菌素類膠囊生產(chǎn)線為環(huán)氧自流坪地面，新建**與**原料藥生產(chǎn)線為PVC地面。并設(shè)有應(yīng)急照明設(shè)施。D級(jí)區(qū)為無菌散劑二更室、洗衣間、工具潔具間、內(nèi)包材間、緩沖間、滅菌間；固體口服制劑的男二更、女二更、二更緩沖間、凈化走廊、物料存放間、配料間、粉碎間、制粒間、總混間、干燥間、充填間、壓片間、包衣間、內(nèi)包裝間、 半成品中轉(zhuǎn)間、內(nèi)包裝材料存放間；軟膏劑二更室、緩沖間、配料間、乳化間、灌封間；酊劑二更室、緩沖間、配料間、灌封間；原料藥生產(chǎn)線二更室、緩沖間、精制離心間、烘干間、粉碎間、內(nèi)包裝間；各生產(chǎn)線容器具清洗間、容器具存放間、清潔工具存放間、清潔工具清洗間，洗衣中心整衣間等；一般生產(chǎn)區(qū)：包括各車間外包間、外清間等。 倉庫：倉庫分設(shè)內(nèi)外包材庫、原輔料庫、成品庫、精神藥品庫、化學(xué)原料庫、危險(xiǎn)品庫、標(biāo)簽庫、不合格品庫等，總面積2580m2（含工業(yè)園區(qū)新建780 m2）。危險(xiǎn)品庫設(shè)防爆設(shè)施。人流通道除無菌散劑生產(chǎn)線設(shè)有三更外其它潔凈區(qū)均為一更、二更、綬沖間，再進(jìn)入生產(chǎn)操作間。委員會(huì)下設(shè)驗(yàn)證或確認(rèn)小組。：；；；；；：：，分別由待驗(yàn)證的對(duì)象職能主管部門負(fù)責(zé)人擔(dān)任為原則，其余來自驗(yàn)證相關(guān)部門人員（如設(shè)備、質(zhì)量、檢驗(yàn)、生產(chǎn)、物料等部門）組成一個(gè)驗(yàn)證小組。小組3：檢驗(yàn)方法驗(yàn)證小組。:，負(fù)責(zé)項(xiàng)目驗(yàn)證立項(xiàng)提出，組織驗(yàn)證小組人員起草驗(yàn)證方案并按方案要求實(shí)施驗(yàn)證。每類驗(yàn)證又有其特定的適用條件，在開展驗(yàn)證或確認(rèn)工作時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格按照分類及其適用條件進(jìn)行。：一般適用于產(chǎn)品要求高，但沒有歷史資料或缺乏歷史資料，單靠生產(chǎn)控制及成品檢查不足以確保重現(xiàn)性及產(chǎn)品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝或過程。，于此既可獲得合格產(chǎn)品又可得到驗(yàn)證結(jié)果，即“工藝的重現(xiàn)性及可靠性”的證據(jù)，從而證實(shí)工藝條件的控制達(dá)到預(yù)計(jì)要求。，回顧性驗(yàn)證一般用于非無菌產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證，二者通常可結(jié)合使用。關(guān)鍵工藝需要進(jìn)行再驗(yàn)證。實(shí)際運(yùn)行當(dāng)中，需要對(duì)設(shè)備、系統(tǒng)、材料、及管理或操作規(guī)程作某種變更，有時(shí)很小的改變就有可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量造成相當(dāng)重要的影響，因此需要進(jìn)行再驗(yàn)證。廠房設(shè)施及公用系統(tǒng)確認(rèn)，包括如下：項(xiàng)目的可行性報(bào)告企業(yè)和車間的地理位置圖，應(yīng)標(biāo)明企業(yè)和車間的周圍的建筑物及環(huán)境狀況；企業(yè)的平面布局圖，應(yīng)標(biāo)明企業(yè)的生產(chǎn)區(qū)、行政區(qū)、生活區(qū)和輔助區(qū)的布局，廠區(qū)的人流、物流通道等；生產(chǎn)車間平面布局圖，應(yīng)標(biāo)明人流、物流通道方向，潔凈區(qū)潔凈級(jí)別，潔凈廠房?jī)?nèi)部天花板、墻壁及地面擬采用的建筑材料等；，應(yīng)具有各類設(shè)計(jì)圖紙，包括：建筑設(shè)計(jì)圖、防火設(shè)計(jì)圖、給排水圖、管線儀表圖、車間平面圖、設(shè)備設(shè)施布局圖、空氣凈化送回風(fēng)管圖、防蟲防鼠設(shè)施圖、電器線路圖等及各類技術(shù)參數(shù)表。、純化水系統(tǒng)等公用系統(tǒng)及設(shè)備全部安裝完畢后，進(jìn)行生產(chǎn)運(yùn)行確認(rèn)。、維護(hù)保養(yǎng)情況，質(zhì)量保證部應(yīng)組織車間、設(shè)備工程部定期對(duì)潔凈廠房與設(shè)施進(jìn)行監(jiān)督檢查，以確認(rèn)廠房長(zhǎng)期處于良好的運(yùn)行狀態(tài)。:：有各房間的潔凈度、氣流流向、壓差、溫濕度要求、人流、物流流向等文件或資料。：對(duì)照設(shè)計(jì)流程圖檢查風(fēng)管材料、保溫材料、安裝緊密程度、管道走向是否符合設(shè)計(jì)要求及安裝規(guī)定。、測(cè)試儀表確認(rèn)。l 高效過濾器的風(fēng)速應(yīng)調(diào)節(jié)多次測(cè)定、調(diào)整，反復(fù)進(jìn)行，直至風(fēng)速合格。l 測(cè)點(diǎn)的高度應(yīng)不低于1M。l 測(cè)量照度時(shí)，應(yīng)使燈至少開啟30min。： HVAC系統(tǒng)運(yùn)行確認(rèn)合格后，可進(jìn)行潔凈度確認(rèn)，以確保系統(tǒng)具有穩(wěn)定性。：，投入正常使用后，應(yīng)進(jìn)行監(jiān)控。，應(yīng)定期進(jìn)行再確認(rèn)。l 檢查項(xiàng)目主要有石英沙過濾器、活性炭過濾器、保安過濾器、一級(jí)二級(jí)反滲透、中間水箱、純水箱、加藥裝置、清洗消毒裝置、泵、電氣、連接管道、儀表、閥門等安裝連接情況。收集純化水系統(tǒng)所有設(shè)備的操作手冊(cè)以及證明材料并建立檔案。 測(cè)定各設(shè)備的運(yùn)行參數(shù)，包括：l 原水壓力、電導(dǎo)率、水溫、PH值；l 石英沙過濾器進(jìn)水壓力、流量、絮凝劑加藥裝置聯(lián)動(dòng)運(yùn)行、濃度、流量、石英沙過濾器的正反洗壓力、流量、時(shí)間。l 檢測(cè)結(jié)果符合標(biāo)準(zhǔn)后，可以進(jìn)行周期監(jiān)控。：l 由于取樣、分析等的因素，有時(shí)會(huì)出現(xiàn)個(gè)別點(diǎn)不合格情況，這時(shí)應(yīng)重新取樣檢測(cè)。，系統(tǒng)能在相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)始終生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的水。：，必須進(jìn)行再確認(rèn)。：。：：供應(yīng)商的運(yùn)營情況是否能保證及時(shí)供貨。工廠的測(cè)試和檢查文件。購貨合同。操作上是否便于操作、維護(hù)和保養(yǎng)。，對(duì)設(shè)備、備品備件檢查及驗(yàn)收，以及設(shè)備的安裝檢查，以確認(rèn)是否符合GMP、廠商的標(biāo)準(zhǔn)及企業(yè)特定技術(shù)要求的一系列活動(dòng)。: 由備件驗(yàn)收人按照供應(yīng)商提供的備品備件清單，檢查實(shí)物，將實(shí)物驗(yàn)收入庫。運(yùn)行確認(rèn)是證明設(shè)備或系統(tǒng)各項(xiàng)技術(shù)參數(shù)能否達(dá)到設(shè)定要求的一系列活動(dòng)。：設(shè)備運(yùn)行確認(rèn)結(jié)束后，應(yīng)有專人作出評(píng)價(jià)，并作出是否合格的結(jié)論。，模擬生產(chǎn)至少三批。；；4..檢驗(yàn)方法驗(yàn)證：、生物測(cè)定和儀器分析三種檢驗(yàn)方法。：應(yīng)有購自法定機(jī)構(gòu)法定對(duì)照品、可靠供應(yīng)商的對(duì)照品或自備對(duì)照品。：:，一類是測(cè)量?jī)x器，只進(jìn)行測(cè)量，不涉及分析過程。應(yīng)根據(jù)不同的分析儀器進(jìn)行不同的確認(rèn)。同工藝設(shè)備驗(yàn)證相同。通常取某一樣品按給定方法進(jìn)行的試驗(yàn)，考察結(jié)果是否符合方法設(shè)定的要求。預(yù)防性維修是對(duì)儀器主要性能參數(shù)進(jìn)行檢查，確認(rèn)其在規(guī)定范圍內(nèi)，實(shí)際是運(yùn)行確認(rèn)。但若發(fā)生如下情況的應(yīng)對(duì)檢驗(yàn)方法進(jìn)行驗(yàn)證，將法定的方法用于測(cè)定新藥，或?qū)⒛骋黄贩N的法定測(cè)定方法用于另一品種，就需進(jìn)行系統(tǒng)的方法驗(yàn)證。l 制劑：可用含已知量被測(cè)物的各組份混合物進(jìn)行測(cè)定，從而確定方法的準(zhǔn)確度。l 如不能測(cè)得雜質(zhì)或降解產(chǎn)物的相對(duì)響應(yīng)因子，則可用原料藥的響應(yīng)因子。B 精密度精密度系指在規(guī)定的測(cè)試條件下，同一個(gè)均勻樣品，經(jīng)多次取樣測(cè)定所得的結(jié)果之間的接近程度。數(shù)據(jù)要求：重復(fù)性、中間精密度、重現(xiàn)性均應(yīng)報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)偏差、相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差和可信限。重現(xiàn)性：在不同實(shí)驗(yàn)室由不同分析人員測(cè)定結(jié)果的精密度，稱為重現(xiàn)性。鑒別反應(yīng)、雜質(zhì)檢查、含量測(cè)定方法，均應(yīng)考察其專屬性。含量測(cè)定和雜質(zhì)測(cè)定：l 色譜法和其他分離方法，應(yīng)附代表性圖譜，以說明專屬性。l 在雜質(zhì)或降解產(chǎn)物不能獲得的情況下，可將含有雜質(zhì)或降解產(chǎn)物的試樣進(jìn)行測(cè)定，與另一個(gè)經(jīng)驗(yàn)證了的或藥典方法比較結(jié)果。常用的方法如下。數(shù)據(jù)要求：l 應(yīng)附測(cè)試圖譜，說明測(cè)試過程和檢測(cè)限結(jié)果。一般以信噪比為10：1時(shí)相應(yīng)的濃度或注入儀器的量進(jìn)行確定。以測(cè)得相應(yīng)信號(hào)作為被測(cè)物濃度的函數(shù)作圖，觀察是否呈線性，再用最小二乘法進(jìn)行線形回歸。范圍應(yīng)根據(jù)分析方法的具體應(yīng)用和線性、精密度、準(zhǔn)確度結(jié)果和要求確定。如果含量測(cè)定與雜質(zhì)檢查同時(shí)測(cè)定，用百分歸一化法，則線性范圍應(yīng)為雜質(zhì)規(guī)定限度的20%至含量限度（或上限）的+20%。l 典型的變動(dòng)因素有：被測(cè)溶液的穩(wěn)定性，樣品提取次數(shù)、時(shí)間等。實(shí)驗(yàn)室操作人員在接收到已經(jīng)批準(zhǔn)的驗(yàn)證方案后，應(yīng)先進(jìn)行做好以下準(zhǔn)備工作。每個(gè)結(jié)果后均應(yīng)有操作人員簽名，必須時(shí)由第二人復(fù)核。原始記錄及圖譜應(yīng)附在報(bào)告后。：，作為參照物。在設(shè)備的清潔驗(yàn)證前，應(yīng)對(duì)取樣方法進(jìn)行驗(yàn)證，以證實(shí)方法及所選用的溶劑、取樣人員操作、殘留物轉(zhuǎn)移到藥簽或淋水中、樣品的溶出過程的適用性。：，設(shè)備清潔驗(yàn)證必須有三次成功的批次實(shí)驗(yàn)。工藝驗(yàn)證、操作等是否能適合該產(chǎn)品的常規(guī)生產(chǎn)，并證明在使用規(guī)定的原輔料、設(shè)備的條件下，能始終生產(chǎn)出符合預(yù)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求的產(chǎn)品，且具有良好的重現(xiàn)性和可靠性。：（包括工藝過程、生產(chǎn)路線、主要原輔料或溶劑、重要工藝參數(shù)等），應(yīng)進(jìn)行再驗(yàn)證；、更換或大修；；、性狀、純度、雜質(zhì)、含量等影響；；七、可接受標(biāo)準(zhǔn)總要求：，必須具備三個(gè)基本條件：現(xiàn)實(shí)性、可驗(yàn)證性、安全性。，應(yīng)遵循以下原則：《GMP規(guī)范》及藥典有明確規(guī)定的，驗(yàn)證合格的標(biāo)準(zhǔn)不得低于法規(guī)及標(biāo)準(zhǔn)的要求。