【正文】 ，如吐溫、苯甲酸鈉等；局部止痛劑，如苯甲醇等；助懸劑與乳化劑，如吐溫、羧甲基纖維素鈉等、延效劑，如聚乙烯吡咯烷酮等。大多數(shù)細(xì)菌都能產(chǎn)生熱原，當(dāng)含有熱原的輸液注入人體，會使病人產(chǎn)生發(fā)冷、出汗、惡心、嘔吐等反應(yīng)，有時體溫可達(dá)到40℃，嚴(yán)重者出現(xiàn)昏迷，甚至有生命危險，臨床上稱為“熱原反應(yīng)”。較易出現(xiàn)的問題主要有：乳析分層、絮凝、轉(zhuǎn)型、破裂、酸敗等，需在制備時保持潔凈、合理選用配制方法、必要時使用抗氧劑和防腐劑、改善乳劑的包裝和儲存條件等來預(yù)防。乳化劑多為表面活性劑或其他高分子化合物?；鞈覄┑闹苽淇捎梅稚⒎ê湍鄯?。制備溶膠劑可用分散法或凝聚法。影響高分子溶液劑穩(wěn)定性的因素很多，如溫度、溶液pH值、鹽類、脫水劑、光線和射線、微生物等和其他物理化學(xué)因素。如需加入色素等其他附加劑，其品種及用量應(yīng)符合國家標(biāo)準(zhǔn)的有關(guān)規(guī)定。其溶質(zhì)多為不揮發(fā)的化學(xué)藥物，溶劑多為水，有時也用乙醇、脂肪油，如硝酸甘油的乙醇溶液、維生素D的油溶液等。液體制劑的不足：①化學(xué)穩(wěn)定性差，某些藥物易發(fā)生降解反應(yīng)；②體積大，貯存、攜帶不方便；③水性制劑易霉敗，需加防腐劑；非均勻性液體制劑如乳劑、混懸劑等，藥物比表面積大，易發(fā)生物理化學(xué)穩(wěn)定性問題。通常用兩者血藥濃度達(dá)峰時間或用兩者吸收速度常數(shù)來衡量藥物吸收的快慢。根據(jù)不同藥物的體內(nèi)過程和分布速度的特征，將機(jī)體劃分為若干“隔室”或稱“房室”，藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運可看成是在幾個隔室間的轉(zhuǎn)運，這種理論稱為隔室模型理論。生物因素主要指：①種屬與種族差異 包括人與實驗動物之間、不同人種之間以及在一定條件下人群之間的差異；②性別差異；③年齡差異；④遺傳差異，即人體內(nèi)參與代謝的各種酶的活性由遺傳因素引起的個體差異；⑤生理與病理條件的差異等。在藥典中規(guī)定需作無菌檢查的藥品在生產(chǎn)后均要按照《中國藥典》附錄無菌檢查法進(jìn)行檢查并符合規(guī)定。其中，干熱滅菌法大多用于器皿、用具和耐熱輔料，如凡士林的滅菌；熱壓滅菌法可用于耐熱藥品的滅菌；過濾滅菌法用于不耐熱藥液的滅菌；其他滅菌方法同樣需根據(jù)其適應(yīng)性合理地選用。我國GMP中規(guī)定的空氣潔凈度級別有4種：100級、10000級、100000級、300000級。5．干燥干燥是利用熱能使?jié)裎锪现械乃謿饣?，從而獲得干燥品的工藝過程。軟材系指原輔料與適宜潤濕劑或粘合劑混勻后形成的干濕適度的可塑性物料。3．混合藥物混合的均勻與否，對藥物的療效和外觀都有影響，特別對含有毒劇藥的復(fù)方散劑更為重要。即n = d/d12．過篩藥篩是指按藥典規(guī)定，全國統(tǒng)一規(guī)格的用于藥劑生產(chǎn)的篩，或稱標(biāo)準(zhǔn)藥篩。微囊直徑也由最初的1～1000181。β–環(huán)糊精空隙適中，在體內(nèi)可被代謝，安全性高，應(yīng)用日趨廣泛。藥物制劑分解變質(zhì)后，療效降低，有時降解產(chǎn)物毒性很強(qiáng)，有害于患者的健康；對于藥品生產(chǎn)與經(jīng)營企業(yè)來說，則造成重大的經(jīng)濟(jì)損失。陽離子表面活性劑常用品種有苯扎溴銨（新潔爾滅）、苯扎氯銨（潔爾滅）、度米芬等。 3．劑型的分類將劑型按其形態(tài)分類，包括液體劑型、固體劑型、半固體劑型、氣體劑型等。此外，易氧化藥物的貯存也應(yīng)盡可能使用低溫庫或冷庫。 三、藥物的穩(wěn)定性藥物的水解性是涉及藥物穩(wěn)定性的重要化學(xué)性質(zhì)之一。（二）官能團(tuán)對藥效的影響藥物的藥理作用主要依賴于分子整體性。受體為蛋白質(zhì)、酶、核酸等具有立體結(jié)構(gòu)的生物大分子。因此在局麻藥的結(jié)構(gòu)中應(yīng)具有親脂性部分，也要具有親水性部分，以保持合適的脂水分配系數(shù)，產(chǎn)生較好的局麻作用。藥物通過脂質(zhì)的生物膜轉(zhuǎn)運，則需要具有一定的脂溶性。第四單元 藥物化學(xué)基本概念一、藥物產(chǎn)生療效的決定因素根據(jù)藥物的作用方式，宏觀上將藥物分為非特異性藥物和特異性藥物兩類。（二）性別婦女在月經(jīng)期或妊娠期應(yīng)禁用作用強(qiáng)烈的瀉藥或抗凝血藥；妊娠早期應(yīng)禁用抗代謝藥、激素等；哺乳期用藥應(yīng)注意藥物對乳汁分泌及乳兒的影響。（2）影響非微粒體酶 有些藥物通過影響非微粒體酶活性而改變受此酶代謝的藥物的生物轉(zhuǎn)化。（3）生化性拮抗 如一種藥物誘導(dǎo)肝微粒體酶，使另一種藥物代謝加速、效應(yīng)降低。此時需加大劑量才能有效。在一般情況下，飯前服藥吸收較好，且發(fā)揮作用較快；飯后服吸收較慢，顯效也較慢；有刺激性的藥物宜飯后服用，可減少對胃腸道的刺激作用；驅(qū)腸蟲藥宜在空腹服用，以便迅速入腸，并保持較高濃度；催眠藥宜在睡前服用。同一藥物的劑型相同，但所用賦形劑不同，亦可影響藥物的療效。按零級動力學(xué)消除的藥物，其t1/2可隨著藥物的血漿濃度而有所改變。房室的劃分主要與器官血流量、膜的通透性、藥物與組織親和力等因素有關(guān)。靜注給藥時一般無潛伏期。能提高肝藥酶活性的藥物稱為藥酶誘導(dǎo)劑；能抑制肝藥酶活性的藥物稱為藥酶抑制劑。大多數(shù)藥物在體內(nèi)的分布是不均勻的，這主要取決于藥物與血漿蛋白的結(jié)合率、各器官的血流量、藥物與組織的親和力、體液pH和藥物的理化性質(zhì)以及血腦屏障等因素。氣體、揮發(fā)性的液體或分散在空氣中的固體藥物，可通過吸入給藥途徑穿過肺泡壁被迅速吸收?！?，弱酸性藥可以從胃中吸收，但因胃內(nèi)吸收表面積較少，且藥物在胃滯留時間較短，所以許多藥物在胃內(nèi)的吸收量很少。3．膜動轉(zhuǎn)運膜動轉(zhuǎn)運是指大分子物質(zhì)的轉(zhuǎn)運都伴有膜的運動，膜動轉(zhuǎn)運又分為兩種情況：（1）胞飲 又名入胞，某些液態(tài)蛋白質(zhì)或大分子物質(zhì)可通過由生物膜內(nèi)陷形成的小胞吞噬而進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。（2）易化擴(kuò)散 也稱為載體轉(zhuǎn)運，是指擴(kuò)散需借助膜中特異性蛋白質(zhì)—通透酶進(jìn)行，借助通透酶完成分子或離子順著降低它們濃度梯度或電化學(xué)梯度方向的擴(kuò)散轉(zhuǎn)運，屬不耗能的轉(zhuǎn)運過程。由于生物膜脂質(zhì)雙分子層的內(nèi)部是疏水的，帶電荷的物質(zhì)（離子）極難通過。（2）拮抗藥 拮抗藥與激動藥一樣對受體都有親和力，激動藥有較高的內(nèi)在活性α=，可引起生物效應(yīng)。4．藥物與受體的結(jié)合 藥物與受體結(jié)合多數(shù)是通過氫鍵、離子鍵或分子間引力（范德華力），結(jié)合不甚牢固，容易解離，系可逆性結(jié)合，作用時間較短；少數(shù)藥物以共價鍵結(jié)合，比較牢固，不易解離，故作用持久。該部位的立體構(gòu)象具有嚴(yán)格的立體專一性，因而選擇性強(qiáng)。此值愈大，說明此藥物毒性愈小，臨床用藥愈安全。（6）最小中毒量 開始引起毒性反應(yīng)的最小劑量。但超過一定范圍，隨著劑量不斷增加、血藥濃度繼續(xù)升高，則可發(fā)生中毒反應(yīng)，甚至死亡。三、藥物的構(gòu)效關(guān)系與量效關(guān)系1．藥物的構(gòu)效關(guān)系許多藥物的藥理作用特異性取決于特異的化學(xué)結(jié)構(gòu)，這種結(jié)構(gòu)與效應(yīng)的關(guān)系稱為構(gòu)效關(guān)系。（7）致突變、致畸和致癌作用 是藥物損傷細(xì)胞遺傳物質(zhì)所致的特殊毒性作用，常用于藥物安全性評價。毒性反應(yīng)?？梢灶A(yù)知，如果注意用藥劑量和療程及定時檢查有關(guān)的生理、生化指標(biāo)，也是可以避免的。一般都較輕微，常難以避免。（2）治療作用 是指藥物針對治療疾病的需要所呈現(xiàn)的作用。如地高辛強(qiáng)心作用的結(jié)果，使腎血流量增加，尿量增多，則心臟性水腫的癥狀減輕或消除。藥物的興奮作用和抑制作用是藥物作用的基本表現(xiàn)。一、藥物的基本作用藥物的基本作用是指藥物對機(jī)體原有功能活動的影響。二、藥物作用的基本類型（一）局部作用和吸收作用局部作用是指藥物在吸收入血液以前，在用藥部位所產(chǎn)生的作用。藥物的選擇性是相對的，不是絕對的。一般來說，對因治療比對癥治療重要。許多藥物的副作用一般可以預(yù)知，常可設(shè)法糾正。變態(tài)反應(yīng)僅見于少數(shù)過敏體質(zhì)的病人，不同藥物有時可出現(xiàn)類似的反應(yīng)，輕者表現(xiàn)為藥物熱、皮疹、血管神經(jīng)性水腫等，重者可引起皮炎、紅斑或過敏性休克等。有些藥物長期應(yīng)用也可能致細(xì)胞突變，甚至癌變，如環(huán)磷酰胺可致白血病、膀胱癌。2．藥物的量效關(guān)系在一定范圍內(nèi)，藥物劑量大小與其血藥濃度高低成正比，亦與藥效的強(qiáng)弱有關(guān)，這種劑量與效應(yīng)的關(guān)系稱為量效關(guān)系。（3）治療量 指介于最小有效量和極量之間，可產(chǎn)生治療作用的劑量。（8）安全范圍 是指最小有效量和最小中毒量之間的范圍。（二）特異性藥物作用機(jī)制大多數(shù)藥物為結(jié)構(gòu)特異性藥物，其生物活性與藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)，它們通過改變酶、離子通道、受體等的功能，誘發(fā)生理、生化效應(yīng)而發(fā)揮藥效。（3）飽和性 受體的數(shù)目有限，它決定了藥物可出現(xiàn)最大效應(yīng)和競爭性拮抗作用。根據(jù)上述理論，可將與受體相互作用的藥物分為激動藥與拮抗藥兩類。根據(jù)它們與受體結(jié)合是否可逆分為競爭性和非競爭性拮抗藥。以這種方式（除易化擴(kuò)散外）轉(zhuǎn)運的各藥物之間無競爭性抑制現(xiàn)象，當(dāng)膜的兩側(cè)藥物濃度達(dá)到平衡狀態(tài)時，轉(zhuǎn)運即停止。其相對擴(kuò)散率與該物質(zhì)在膜兩側(cè)的濃度差成正比。 （一）吸收吸收是指藥物從用藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程。藥物從胃腸道吸收后，都要經(jīng)過門靜脈進(jìn)入肝臟，再進(jìn)入血液循環(huán)?？诜幬镌谖改c道吸收后，經(jīng)門靜脈到肝臟，有些藥物在通過腸粘膜及肝臟時極易代謝滅活。影響藥物在體內(nèi)分布的因素很多，包括藥物與血漿蛋白的結(jié)合率、各器官的血流量、藥物與組織的親和力、血腦屏障以及體液pH和藥物的理化性質(zhì)等。揮發(fā)性藥物及氣體可從呼吸道排出；非揮發(fā)性藥物則主要由腎臟排泄，當(dāng)排泄機(jī)制相同的兩種藥物合并用藥時，可發(fā)生競爭性抑制；有些藥物經(jīng)肝臟排入膽汁，由膽汁流入腸腔，然后隨糞便排出。殘留期是指體內(nèi)藥物濃度從降到有效濃度以下開始，到從體內(nèi)完全消除所經(jīng)歷的時間，殘留期反映藥物在體內(nèi)的儲存。藥物顆粒的大小、晶型、填充劑的緊密度、賦形劑的差異以及生產(chǎn)工藝的不同均可影響藥物的生物利用度。 4．清除率清除率是指單位時間內(nèi)體內(nèi)清除的藥物表觀分布容積數(shù)，即每分鐘有多少毫升血中藥量被清除。（四）給藥方法1．給藥途徑 給藥途徑不同可直接影響藥物作用的快慢和強(qiáng)弱，有時甚至可改變藥物作用的性質(zhì)。 （五）反復(fù)用藥在連續(xù)用藥一段時間后，藥效逐漸減弱，需加大藥物劑量才能出現(xiàn)療效，稱為耐受性，這種耐受性在停藥一段時間后，機(jī)體又可恢復(fù)原有的敏感性。不恰當(dāng)?shù)穆?lián)合用藥往往由于藥物間的相互作用而使療效降低或出現(xiàn)毒性反應(yīng)，故應(yīng)加以注意。（2）吸附、絡(luò)合或結(jié)合 如鈣、鎂或鋁等離子能與四環(huán)素形成不溶性絡(luò)合物。丙磺舒與青霉素合用時可競爭載體而抑制青霉素的分泌，使青霉素排泄減慢。與此相反，有少數(shù)人對藥物特別不敏感，必須使用較大劑量才能產(chǎn)生應(yīng)有的藥理作用，稱為耐受性。（一）影響非特異性藥物療效的因素口服給藥必須由胃腸道吸收，進(jìn)入血液，再由血液轉(zhuǎn)運到全身各組織。 作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物，需要通過血腦屏障，因此需要較大的脂水分配系數(shù)。因此藥物需要有適宜的解離度。實踐證明，符合受體要求的藥物，結(jié)構(gòu)并不一定具有轉(zhuǎn)運過程中對其所要求的最適宜的理化參數(shù)。結(jié)構(gòu)特異性藥物和受體的相互作用中有兩點是重要的，即電性的互補(bǔ)性和立體結(jié)構(gòu)的互補(bǔ)性。影響藥物水解的因素主要有水分、濃度、溶液的酸堿性、溫度、重金屬離子的影響等。按醫(yī)師處方專為某一病人配制并指明用法和用量的藥劑稱為方劑，研究方劑調(diào)配及使用的技術(shù)理論稱為調(diào)劑學(xué)。 二、增加藥物溶解度的方法某些藥物因溶解度小，即使制成飽和溶液，其濃度也不符合臨床要求，因此，需要增加難溶性藥物的溶解度。它們可用作增溶劑、乳化劑等。處于包合物外層的大分子物質(zhì)如環(huán)糊精（CYD）、膽酸、淀粉、纖維素、蛋白質(zhì)、核酸等稱為主分子，被包合于主分子內(nèi)的小分子物質(zhì)稱為客分子。在體系內(nèi)藥物以微晶狀態(tài)或固態(tài)溶液存在，可進(jìn)一步加入輔料制成各種劑型，例如可將藥物與載體的融熔液直接制成滴丸劑。六、制劑單元操作1．粉碎粉碎的目的有：①增加藥物的表面積，促進(jìn)藥物的溶解與吸收，提高難溶性藥物的生物利用度；②便于各成分混合均勻，制備各種劑型，如散劑、混懸液、沖劑、膠囊劑、片劑等。共規(guī)定了9種篩號，一號篩的篩孔內(nèi)徑最大，依次減小?；旌喜僮魇欠袂‘?dāng)，關(guān)系到混合效果。制粒設(shè)備常用的有搖擺式顆粒機(jī)、旋轉(zhuǎn)擠壓式制粒機(jī)、螺旋擠壓式制粒機(jī)等。影響干燥的因素主要有： 被干燥物料的性質(zhì)、干燥介質(zhì)的溫度濕度與流速、干燥速度 、干燥方法、外界壓力等。我國GMP要求：空氣潔凈級別不同的相鄰房間之間的靜壓差應(yīng)大于5帕，潔凈室（區(qū)）與室外大氣的靜壓差應(yīng)大于10帕，并應(yīng)有指示壓差的裝置。8．無菌操作法無菌操作法系指整個過程控制在無菌條件下進(jìn)行的一種操作技術(shù)。在藥典中規(guī)定需作微生物限度檢查的藥品在生產(chǎn)后均要按照《中國藥典》附錄微生物限度檢查法進(jìn)行檢查。八、藥物動力學(xué)基本概念 藥物動力學(xué)是采用數(shù)學(xué)的方法，研究藥物的吸收、分布、代謝與排泄的體內(nèi)經(jīng)時過程及藥物濃度變化規(guī)律的一門科學(xué)。生物利用度是指制劑中的藥物進(jìn)入體循環(huán)的相對程度和相對速度，是用于評價藥物制劑內(nèi)在質(zhì)量的一項重要指標(biāo)?？诜后w制劑包括口服溶液劑、混懸劑、乳劑、滴劑、糖漿劑、口服液劑等。各種液體制劑宜密封或密閉，置陰涼處或避光貯存。3．糖漿劑根據(jù)用途不同，糖漿劑可分為矯味糖漿(如單糖漿、橙皮糖漿)和藥用糖漿(如葡萄糖酸亞鐵糖漿)。4．高分子溶液劑高分子溶液劑系指高分子化合物溶解于溶劑中制成的均勻分散的液體制劑。5．溶膠劑 溶膠劑亦稱疏水膠體溶液，系指固體藥物微粒分散在液體介質(zhì)中而形成的非均相液體分散體系，其外觀為澄明溶液，藥物微粒大小約為1～100nm。一些合劑、洗劑、滴眼劑、注射劑、氣霧劑、軟膏劑中的藥物，是以混懸劑的形式存在的。小分子無機(jī)藥物凝膠劑是由分散的藥物小粒子以網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)存在于液體中，具有觸變性，也稱混懸凝膠劑，凝膠劑應(yīng)均勻、細(xì)膩，在常溫時保持膠狀，不干涸或液化。油包水型乳劑外觀接近油的顏色。注射劑是目前應(yīng)用最廣泛、最重要的劑型之一，其主要特點有： ①藥效迅速、無首過效應(yīng)，療效可靠；②適用于易被消化液破壞、首過效應(yīng)顯著、口服后不易吸收或?qū)ο来碳ば暂^大的藥物；③適用于不能吞咽、昏迷或嚴(yán)重嘔吐不能進(jìn)食的病人；④可通過局部麻醉藥物注射、封閉療法、穴位注射等產(chǎn)生特殊療效；⑤某些注射劑還具有延長藥效的作用，有些注射劑可以用于疾病診斷。除去熱原的的方法主要有：高溫法、酸堿法、吸附法、離子交換法、凝膠濾過法、反滲透法、超濾法等。靜脈注射液除特殊需要外應(yīng)為等張溶液，尤其是大劑量的輸液劑、椎管腔注射液必須為等張溶液。10．眼用液體制劑凡是供滴眼、洗眼，用以治療或診斷眼部疾病的液體制劑稱為眼用液體制劑。三、散劑 散劑系指藥物或與適宜輔料經(jīng)粉碎、均勻混合而制成的干燥粉末狀制劑。四、顆粒劑顆粒劑系指藥物與適宜的輔料制成具有一定粒度的干燥顆粒狀制劑；中藥顆粒劑系指藥材提取物與適宜的輔料或藥材細(xì)粉制成的顆粒