【正文】 意事項(xiàng)：①用于比較的兩種制劑含量差值應(yīng)在 5%以內(nèi)。②有雜質(zhì)對(duì)照品時(shí)，計(jì)算出校正因子，將校正因子代入計(jì)算。因此，認(rèn)為在有已知雜質(zhì)對(duì)照品，并且在標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)此雜質(zhì)進(jìn)行了單獨(dú)控制的時(shí)候，方法學(xué)驗(yàn)證的內(nèi)容應(yīng)圍繞著已知雜質(zhì)展開，不可以用原料來代替。 線性關(guān)系試驗(yàn)： 至少要做五個(gè)濃度，如 60%、80%、100%、120%、140%（相對(duì)于自身對(duì)照濃度）的系列溶液。有關(guān)物質(zhì)驗(yàn)證的內(nèi)容有：系統(tǒng)適用性：取樣品，按照有關(guān)物質(zhì)供試品濃度配制溶液，進(jìn)樣，記錄圖譜。當(dāng)分離度達(dá)不到時(shí)，可適當(dāng)調(diào)整流動(dòng)相的比例。無雜質(zhì)對(duì)照品時(shí)，系統(tǒng)適用性、降解雜質(zhì)的有效檢出、物料平衡。 質(zhì)量研究項(xiàng)目的選擇及方法初步確定：可稱為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案的初步建立（此項(xiàng)工作應(yīng)在輔料相容性試驗(yàn)之前完成）。因此，要求上一階段的工作必須扎實(shí)，檢測結(jié)果必須準(zhǔn)確無誤。④初步確定處方工藝。④初步確定處方工藝。例：經(jīng)過查找原研藥的處方，所用輔料為：XXX XXX XXX，在此基礎(chǔ)上，將原料和所有輔料按一定常規(guī)用量混合，用原料及空白輔料做平行對(duì)照，在高溫60度、強(qiáng)光、高濕（RH75%、%）試驗(yàn)。檢驗(yàn)結(jié)果匯總。輔料采購：根據(jù)國內(nèi)輔料應(yīng)用情況，對(duì)原研藥的處方組成進(jìn)行合理分析后確定輔料的采購（廠里已有輔料不采購、需提供輔料廠家資質(zhì)、發(fā)票、檢驗(yàn)報(bào)告、標(biāo)準(zhǔn)、購銷合同等證明性文件）。（二）、前期準(zhǔn)備（約一個(gè)月完成）：參比制劑的采購：1）首選已進(jìn)口或本地化生產(chǎn)的原研產(chǎn)品；2）如果無法獲得原研產(chǎn)品，可以采用質(zhì)量優(yōu)良的在發(fā)達(dá)國家上市的藥品，如在ICH成員國上市的同品種，即美國、歐盟或日本等國的同品種仿制產(chǎn)品。：晶型的不同，藥物的溶解度及穩(wěn)定性有可能不相同，從而導(dǎo)致生物利用度不盡相同。要求是做到“同”。仿制藥研發(fā)具體流程一、綜述根據(jù)藥品注冊管理辦法附件二的規(guī)定，仿制藥即是已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑，該類藥物國內(nèi)已批準(zhǔn)生產(chǎn)或上市銷售，經(jīng)過國內(nèi)外廣泛使用，其安全性、有效性已經(jīng)得到較充分證實(shí)。分析上述新要求和參考指導(dǎo)原則，從而得出結(jié)論:仿制藥研發(fā)的目的是做到規(guī)模化生產(chǎn)，強(qiáng)調(diào)本地化，以實(shí)現(xiàn)“替代性”。研究的內(nèi)容：分別進(jìn)行溶出曲線對(duì)比；粒度分布對(duì)比；滲透壓及黏度對(duì)比。一至兩個(gè)月三、仿制藥的研發(fā)具體步驟：（一）、產(chǎn)品信息調(diào)研（約一周完成）： 是否有合法原料提供；臨床資料、不良反應(yīng)資料及產(chǎn)品說明書等相關(guān)資料；國內(nèi)及進(jìn)口制劑劑型及規(guī)格；產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（原研標(biāo)準(zhǔn)、國內(nèi)首仿標(biāo)準(zhǔn)、藥典標(biāo)準(zhǔn)）；原研處方組成及工藝研究資料；藥品的穩(wěn)定性資料；專利情況；生產(chǎn)注冊情況（產(chǎn)品原研廠家、國內(nèi)生產(chǎn)申報(bào)廠家數(shù)情況）；參比制劑來源等。包括：色譜柱的型號(hào)，規(guī)格，生產(chǎn)廠家；對(duì)照品的種類（含異構(gòu)體）；對(duì)照品的規(guī)格；對(duì)照品的用途（UV或含測用）；對(duì)照品采購量（注明價(jià)格）。如固體口服制劑應(yīng)對(duì)參比制劑進(jìn)行溶出曲線的測定，對(duì)PH值敏感的藥物制劑測定5%混懸液PH值；液體制劑應(yīng)加測黏度、滲透壓及PH值等。在這種情況下做法可以相對(duì)簡單一些。③確認(rèn)兩個(gè)或三個(gè)最佳處方工藝，分別作出小樣，和原研產(chǎn)品對(duì)比進(jìn)行影響因素研究，研究項(xiàng)目根據(jù)輔料相容性試驗(yàn)的結(jié)果來確定，基本上選用主藥敏感的因素即可！不要求全部因素都做。③選出一至兩個(gè)基本性能合格的處方樣品，與原研進(jìn)行影響因素試驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目可適當(dāng)簡化，如只進(jìn)行高溫60度這一條件即可，初步判定穩(wěn)定性。中試生產(chǎn)及工藝驗(yàn)證根據(jù)公司條件及相關(guān)指導(dǎo)原則，擬定中試生產(chǎn)和工藝驗(yàn)證同時(shí)進(jìn)行。參考指導(dǎo)原則，現(xiàn)將質(zhì)量研究分成四個(gè)部分：質(zhì)量研究項(xiàng)目的選擇及方法初步確定；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的方法學(xué)驗(yàn)證；質(zhì)量對(duì)比研究；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定。判定標(biāo)準(zhǔn)：有雜質(zhì)對(duì)照品時(shí)，系統(tǒng)適用性、分離度、有效檢出、精密度及重現(xiàn)性。因此，原則上不要更換已有的國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的色譜條件。 其中重點(diǎn)是有關(guān)物質(zhì)和含量的方法學(xué)驗(yàn)證。信噪比10：1，為定量限；信噪比為3：1，為檢測限。討論：有關(guān)物質(zhì)的檢測中，要檢測的是雜質(zhì)，而不是原料。關(guān)于強(qiáng)制降解試驗(yàn)中物料平衡的問題：①首先，降解強(qiáng)度為10%左右，不超過10%。1） 溶出曲線對(duì)比研究：一般采用在四種溶出介質(zhì)（、）中的溶出曲線對(duì)比的方法，用f2因子法（f250）來比較原研藥和仿制品的曲線相似性。②對(duì)于復(fù)方制劑來講，首先應(yīng)對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行歸屬。3）限度：有多種方法可參考時(shí)，限度的制定遵循“就高不就低”的原則。包材相容性試驗(yàn)：包材的選擇參考原研制劑，最好與原研材質(zhì)相同。如在 6 個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求或發(fā)生顯著變化，則應(yīng)在中間條件 30℃177。長期試驗(yàn)：長期試驗(yàn)是在上市藥品規(guī)定的貯存條件下進(jìn)行，目的是考察藥品在運(yùn)輸、保存、使用過程中的穩(wěn)定性，能直接地反映藥品穩(wěn)定性特征，是確定有效期和貯存條件的最終依據(jù)。2）局部用制劑應(yīng)在GLP實(shí)驗(yàn)室，根據(jù)品種需進(jìn)行刺激性、過敏性、溶血性試驗(yàn)。6）包裝、標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣稿。申報(bào)資料的色譜數(shù)據(jù)的紙面文件還應(yīng)包括色譜數(shù)據(jù)的審計(jì)追蹤信息（如色譜數(shù)據(jù)的修改刪除記錄及原因）。30）臨床研究者手冊。