【正文】 際專利主分類號： A61K 35/78） . 該藥品藥理 作用：抗疲勞，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有雙向調(diào)節(jié)作用、增強機體免疫力、調(diào)節(jié)人體血糖代謝平衡以及抗腫瘤作用。經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局 2020年 5月 19日下發(fā)《審批意見通知書》批件號 2020l01775,正式通知北京上地新世紀生物醫(yī)藥研究所和黑龍江烏蘇里江制藥有限公司可進行生產(chǎn)。據(jù)世界衛(wèi)生組織（ WTO）的報告，惡性腫瘤已成為人類的主要死因之一，居傳染病和心腦血管疾病之后列全球疾病死因第三位。脂質(zhì)體（ liposome）是一種人工細胞，外面為 類似細胞膜的雙層磷脂膜，主要成分是磷脂和膽固醇，二者都具親水和疏水兩種基團，其分子相互間定向排列形成疏水基向內(nèi)、親水基向外的類脂雙分子層，這種由脂質(zhì)雙分子層組成，內(nèi)部為水相的閉合囊泡稱為脂質(zhì)體（ Liposome） ,脂質(zhì)體在生物體內(nèi)與細胞的相互作用有多種方式：如脂質(zhì)體被吸附在細胞表面；脂質(zhì)體與細胞相接觸的部位發(fā)生磷脂交換；脂質(zhì)體的膜與細胞膜相融合或脂質(zhì)體被細胞吞噬，將脂質(zhì)體內(nèi)包封的藥物或脂質(zhì)體外吸附的藥物送入細胞?？ㄣK已經(jīng)被列入《全國職工基本醫(yī)療用藥目錄》，為甲類藥，這不僅是對卡鉑療效所給予的充分肯定，同時也是為其進一步發(fā)揮治療作用奠定了良好的基礎(chǔ)。主要適應(yīng)癥狀為：小細胞肺癌、卵巢癌、頭頸部癌、生殖細胞癌、甲狀腺癌、宮頸癌、膀胱癌等。 烏蘇里制藥開發(fā)的“刺五加提取物及其生產(chǎn)工藝以及含有該提取物的注射液和凍干粉針劑”技術(shù)，已獲得國家專利（專利號： ，國 際專利主分類號： AG1K35/78），其系列產(chǎn)品已獲藥品生產(chǎn)批準文號，是該企業(yè)擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的專利產(chǎn)品。其主要成分為異嗪吡啶、β 谷甾醇、丁香苷、胡蘿卜苷等，臨床應(yīng)用于冠心病、腦血栓、腦栓塞、神經(jīng)衰弱的治療，它對于改善心腦血管異常、消除及延緩血栓形成有顯著療效。而氯諾昔康屬非 甾體抗炎藥物，通過抑制 COX2和刺激體內(nèi)產(chǎn)生強非肽和 β內(nèi)啡肽而起作用，效果確切，毒副作用小，在中等強度疼痛領(lǐng)域里可替代阿片類止痛藥物，在重度疼痛領(lǐng)域可作為阿片類鎮(zhèn)痛藥的輔助用藥，部分替代一定劑量阿片類藥物的使用，減少其副作用對人體的傷害。 ①通過選擇性地分解抑制環(huán)氧化酶 (COX2)的活性而起作用 。臨床上用于治療中度到重度的手術(shù)后疼痛、腰痛、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎的疼痛。 178。關(guān)稅： 在中國加入 WTO 的協(xié)議中，中國政府承諾將大幅降低關(guān)稅，藥品進口關(guān)稅也在大幅下調(diào)之列。經(jīng)過 多年的高速發(fā)展，我國醫(yī)藥市場的消費結(jié)構(gòu)與需求呈現(xiàn)新的趨勢，隨著藥品分類管理的實施，非處方藥市場將快速增長，而隨著生活水平和節(jié)奏的提高，占 80%比重的亞健康人群對保健滋補品的需求會持續(xù)高速增長，資料表明目前我國人均醫(yī)藥保健品消費額還不到發(fā)達國家的 30— 40 分之一。據(jù)世界衛(wèi)生組織估計，到 2020年左右，我國和其他發(fā)展中國家，會迎來冠心病的“流行”頂峰。就世界范圍而論，藥品總的生產(chǎn)能力大于市場需求，同類藥品品種繁多，數(shù)量充足，市場競爭非常激烈。 （ 3）本項目工藝技術(shù)方案合理、先進、可行，所選用的裝備體現(xiàn)了技術(shù)先進、經(jīng)濟合理、優(yōu)質(zhì)低耗節(jié)約能源的原則；項目實施投產(chǎn)后處于國內(nèi)同行業(yè)中的先進水平，能體現(xiàn)出現(xiàn)代化示范工程的特點。 項目組成及單項工程說明 本項目僅含凍干粉針車間 1 個單項工程的可行性研究。 （ 5）以高效、節(jié)能、可靠、實用、經(jīng)濟為立足點，選擇各裝置的設(shè)備和材料。因而建設(shè)本項目是必要和有意義的。經(jīng)過雙方的共同努力，完成并上報國家藥監(jiān)局。人們普遍認為加入 WTO后，對我國藥品進入國際市場將是一個良好的機遇，因此企業(yè)應(yīng)急起直追從制劑產(chǎn)品的品種質(zhì)量和價格等方面進行優(yōu)化，從而擴大市場的占有率，用現(xiàn)代化技術(shù)和低成本的優(yōu)勢，從保證產(chǎn)品質(zhì)量入手，保證制劑產(chǎn)品的臨床療效，在激烈的藥品銷售市場中站穩(wěn)、取勝而不 斷努力。 2020上半年全國醫(yī)藥工業(yè)總產(chǎn)值完成 1319億元，同比增長 %，工業(yè)增 加值完成 354 億元，增長 %，高于全國工業(yè)平均水平 %。其在企業(yè)管理方面主要業(yè)績?nèi)缦拢? ○積極參予新產(chǎn)品開發(fā)，由他與他人共同主持的刺五加注射液生產(chǎn)工藝改革獲黑龍江省科技進步三等獎； ○引進外資成立合資企業(yè)，使企業(yè)在新的管理方式下取得超常規(guī)發(fā)展。開拓創(chuàng)新，發(fā)展壯大自己，目前已成為國內(nèi)上升勢頭強勁的企業(yè)之一。 該企業(yè)的刺五加系列產(chǎn)品具有較高的科技含量，在國內(nèi)處于領(lǐng)先水平。 2020 年，烏蘇里制藥實現(xiàn)工業(yè)增加值 11299 萬元， 總資產(chǎn)達 34841萬元，總收入為 20206 萬元，利潤為 3234萬元，上交稅費 1815 萬元。承建單位：黑龍江烏蘇里江制藥有限公司 注冊地址：黑龍江省虎林市西崗 法定代表人 ：王樹貴 職務(wù)：董事長 職稱：主任藥師 《企業(yè)法人營業(yè)執(zhí)照》注冊號： 2308001101395 《藥品生產(chǎn)企業(yè)許可證》證號：黑 Xz20200036 178。 烏蘇里制藥前身是成立于 1986年的一個以生產(chǎn)飲料、食用菌為主的小廠， 1988年改建成烏蘇里江制藥廠。具有年產(chǎn)小容量注射劑 5億支 /a，片劑 30億片 /a，硬膠囊劑 30億粒 /a，軟膠囊劑 5 億粒 /a，大容量注射劑 5000 萬瓶 /a，口服液劑 1 億支 /a，顆粒劑 1000萬袋 /a，中藥提取物 3000 噸的生產(chǎn)規(guī)模。烏蘇里制藥所屬藥物研究所 2020 年已從刺五加中分離提純丁香苷對照品（純度 %）是國內(nèi)最先提供此對照品的單位。 烏蘇里制藥有深刻的自我意識，有足夠的準備，在市場競爭中企業(yè)會不斷加強自我建設(shè)，提高自身素質(zhì)，以優(yōu)秀的人、財、物力開 拓 企業(yè)的光輝未來。企業(yè) MBA、職業(yè)經(jīng)理人等各類學(xué)歷人員云集，中專以上學(xué)歷 人員占總數(shù)的 42%。至 2020 年底全省醫(yī)藥工業(yè)總產(chǎn)值已超過 100億元，利稅超過 11 億元，占全國規(guī)模以上工業(yè)企業(yè)計劃產(chǎn)值的 5%以上，從而實現(xiàn)了我省醫(yī)藥行業(yè)由新興產(chǎn)業(yè)向支柱產(chǎn)業(yè)的轉(zhuǎn)變。為此，建設(shè)全新的滿足 GMP 認證要求的凍干粉針車間是必要和有意義的。該藥具有強力鎮(zhèn)痛和消炎作用，鎮(zhèn)痛效果好，長期使用無成癮性，靜脈注射 8mg氯諾昔康相當(dāng)于 10mg杜冷丁的效果。 （ 6）國家藥品監(jiān)督管理局《藥品生 產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（ 1998 年修訂） （ 7）國家、部（委）、省、地區(qū)現(xiàn)行相關(guān)的技術(shù)規(guī)程、規(guī)范和定額。 （ 1）對該項目的生產(chǎn)規(guī)模、產(chǎn)品品種、產(chǎn)量、銷售市場等情況進行分析，并按烏蘇里制藥確認的方案擬定建設(shè)規(guī)模和產(chǎn)品方案。 1． 6 研究的結(jié)論、建議及主要技經(jīng)指標 簡要結(jié)論 （ 1） 烏蘇里江制藥 有限公司以自有技術(shù)為依托開發(fā)研制的注射用凍干粉針，是經(jīng)國家藥監(jiān)局批準認定的國家新藥。 綜上，該項目可行。正因為如此，從宏觀上了解藥品市場就很必要。 市場影響因素分析 （ 1）相關(guān)流行病趨勢及社會環(huán)境 老齡化比例增高，全國六十五歲以 上的人口超過百分之八，銀色經(jīng)濟逐漸成為主流經(jīng)濟。未來幾年，預(yù)計零售市場總量將增至 500 億。產(chǎn)業(yè)政策： 我國政府計劃在未來三年內(nèi)，計劃將現(xiàn)有 11000家醫(yī)藥商業(yè)壓縮至 600家，這一過程不是靠政府行為達成，而是靠 GSP達標，利潤、規(guī)模等一系列市場行為調(diào)控。該品是替諾昔康的氯代物，即在替諾昔康的噻酚環(huán) 6位上（α位）引入了氯原子。 氯諾昔康產(chǎn)品的市場調(diào)查 隨著社會的不斷發(fā)展，工業(yè)化進程的加快，飲食結(jié)構(gòu)的改變和人類壽命的延長，許多疾病日益突出，各種疼痛性疾病，如：癌癥中晚期疼痛、各種疾病手術(shù)后的疼痛、腰痛、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)疼痛，特別是癌癥疾病發(fā)病率越來越高，治療其疼痛的藥物需求量越來越 大，但是目前市場上治療中等程度或重度疼痛的藥物只有嗎啡、杜冷丁和曲馬多等產(chǎn)品，并且具有成癮性、呼吸抑制和鎮(zhèn)靜等副作用。人體實驗發(fā)現(xiàn)急性背痛的病人靜脈注射氯諾昔康 4毫克 /次，每天 2次，病人血漿中的強啡肽和β 內(nèi)啡肽的含量顯著增加。 目前注射用氯諾昔康在我國有資格生產(chǎn)的企業(yè)只有黑龍江烏蘇里江制藥 有限公司，并且具有 5 年的保護期，本項目建成投產(chǎn)后，年生產(chǎn)能力 6000萬支，仍不能滿足市場的需求。哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院用刺五加注射液對冠心病、心絞痛以及心肌梗塞進行臨床治療，對照組用復(fù)方丹參注射液，臨床觀察 445例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：刺五加注射液的顯效率為 %，對照組復(fù)方丹參注射液為 %。刺五加作為抗衰老，增強肌體免疫力、改善心腦血液循環(huán)、治療心腦血管疾病，將擁有巨大的患者適用群體，刺五加注射 液以其特有的療效，必然為患者所接受，市場潛力巨大。該藥物的主要不良反應(yīng)有：骨髓抑制、白細胞及血小板減少、輕度食欲減低、惡心或嘔吐，對肝腎及聽神經(jīng)有影響。這也是癌癥治療所面臨的難題 。 本項目中的卡鉑脂質(zhì)體藥品，既是采用了脂質(zhì)體靶向給藥，又采用了凍干技術(shù)保證脂質(zhì)體在長期貯存中的穩(wěn)定性和運輸?shù)姆奖阈蕴攸c，是一種技術(shù)先進可行的新型抗癌制劑。近幾年來國內(nèi)每年新增腫瘤病人約200 萬人，死亡 130 多萬人，目前全國腫瘤患者總數(shù) 450 萬人。氯諾昔康屬于二類新藥，截止 2020年 11 月 未見國內(nèi)生產(chǎn)。 產(chǎn)品規(guī)格及包裝 序號 藥 品 名 稱 規(guī) 格 包 裝 形 式 1 氯諾昔康凍干粉針 8mg/支 10支 /中盒 20中盒 /箱 2 卡鉑脂質(zhì)體凍干粉針 50mg/支 10支 /中盒 20中盒 /箱 3 刺五加凍干粉針 10ml 瓶 10 支 /小盒 60 盒 /箱 產(chǎn)品性能 （ 1） 氯諾昔康化學(xué)名 6氯 4 羥 2 甲基 N2吡啶基 2氫 噻吩 [2,3e]1,2噻嗪 3甲酰胺 1， 1二氧化物 化學(xué)結(jié)構(gòu)式 分子式 :C13H10ClN3O4S2 性狀：淺黃色粉末 含量：（ C13H10ClN3O4S2）應(yīng)為標示量的 %%。 PH 值： （ 5%葡萄糖液） 過氧化值： ～ 之間（ 5%葡萄糖液） 其它：應(yīng)符合注射劑項下各項規(guī)定（附錄工 B）。 隨著電子工業(yè)的不斷發(fā)展，凍干作為低溫化學(xué)制粉過程，其應(yīng)用領(lǐng)域不斷拓寬，用于尖端領(lǐng)域或宇航、軍事特殊領(lǐng)域，功能食品和納 米材料以及醫(yī)藥工業(yè)用于抗生素、中藥西制、生物制品、生物工程、脂 質(zhì)體類、疫苗、血制品等的大規(guī)模應(yīng)用，為凍干技術(shù)開辟了廣闊的前 景。本項目依據(jù)各藥品的理化特性選擇了不同的凍干曲線。 膠塞脫外裝后，裝入膠塞清洗機內(nèi)，先后用水、純水進行清洗，然后用注射水精洗，再進行干燥滅菌，以凈化風(fēng)冷卻，由出料口直接進入灌裝室。即選擇經(jīng)生產(chǎn)實踐證明自動化程度高、操作維修方便的更新?lián)Q代的新型設(shè)備。 ⑶配液罐選用了南京金口機械閥門實業(yè)有限公司生產(chǎn)的設(shè)備，具有加熱和保溫功能，攪拌軸密封采用進口衛(wèi)生級機械密封；德國弗蘭德減速機，攪拌轉(zhuǎn)速為 3653 轉(zhuǎn) /分能變速調(diào)控； 國際通用 ISO標準快裝卡盤；內(nèi)表面拋光、外表面拋亞光；罐體附帶液位計、空氣呼吸口、溫度計、 CIP 萬向洗罐器等，是新型的符合注射劑 GMP 規(guī)范要求的制藥設(shè)備。 考慮到國內(nèi)外現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢，對自動化水平起點要求較高，故選用的單機或成套單元裝置均自帶自控儀表，由設(shè)備供貨商配套提供，集中在現(xiàn)場操作臺進行顯示、記錄、 積算或調(diào)節(jié)，本項目自控部分包括車間內(nèi)、空調(diào)、冷凍及空壓，采用直接數(shù)字控制（ DDC），對車間進行動態(tài)畫面監(jiān)控、過程數(shù)據(jù)超常報 警及電氣設(shè)備故障報警。 104KWh 3 蒸汽 4 壓縮空氣 Nm3/min 燃料 序號 名稱 單位 年用量 備注 1 煤 噸 4000 環(huán)保型 煤 第六章 建廠條件及廠址 廠址條件 廠址地理位置及占地面積 凍干粉針車間擬建于黑龍江省虎林市烏蘇里江制藥有限公司本部。黑龍江烏蘇里江制藥有限公司西部為西崗齒輪廠，南部為居民區(qū)，北部及東部為大地 。凍干粉針車間地基土呈褐黃色粘土，無凍脹性，地基土承載力為 200— 260Kpa。 公用工程 條件 （ 1）給排水 廠區(qū)上水由自備水井提供，現(xiàn)有 6 眼水井，單井出水能力為 30噸 /時。 1．新建車間原料充足有保證。根據(jù)工藝流程合理布局，力求做到功能分區(qū)清晰，生產(chǎn)潔凈區(qū)集中布置，人流、物流走向嚴格分開，以防交叉感染。 總圖運輸 總平面布置原則 本項目系為在已有烏蘇里制藥廠區(qū)內(nèi)建設(shè)的凍干粉針車間工程。 倉儲 凍干粉針車間內(nèi)設(shè)置暫存庫，按 GMP 要求收發(fā)管理，分區(qū)存放。 供熱 原鍋爐房布置有 6t/h一臺， 10 t/h一臺。1 55177。 ⑷空調(diào)系統(tǒng)冷媒由冷凍機房內(nèi)冷水機組提供，冷凍水供水溫度7℃，回水溫度 12℃。 空調(diào)、通風(fēng)主要設(shè)備表 序號 設(shè)備名稱 規(guī)格型號 臺數(shù) 備注 1 蒸汽溴化鋰冷水機組 NG21ML 2 大連三洋制冷 2 汽水換熱機組 HET160060 2