【正文】 那么 ?一般藥理學(xué)第三十 頁 ，共八十 頁 。?主要研究內(nèi)容?核心組合試驗(yàn) — 對重要生命功能系統(tǒng)的影響? 精神神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)?追加和 /補(bǔ)充的平安藥理學(xué)研究 ? 中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、? 腎臟系統(tǒng)、植物神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng) ?其它研究? 潛在的依賴性、免疫功能、內(nèi)分泌功能一般藥理學(xué)第二十二 頁 ，共八十 頁 。?給藥途徑?與臨床擬用途徑一致。?受試物167。一般藥理學(xué)第十一 頁 ，共八十 頁 。?根據(jù)需要可能進(jìn)行追加和 /或補(bǔ)充的平安藥理學(xué)研究。關(guān)于一般藥理、急性毒性和長期毒性研究非臨床研究評價(jià) 之王慶利國家藥品審評中心第一 頁 ，共八十 頁 。一般藥理學(xué)第六 頁 ，共八十 頁 。?意義?與藥效、毒理作用的關(guān)系 藥物臨床前研究是一個(gè)系統(tǒng)工程，為長毒試驗(yàn)設(shè)計(jì)指標(biāo)提供參考?一般藥理學(xué)屬于廣泛的藥理作用和平安性試驗(yàn)的范圍，與藥效、毒理研究密切相關(guān)?有助于了解新藥藥理作用的機(jī)制?有利于新的藥理作用的發(fā)現(xiàn)一般藥理學(xué)第十二 頁 ，共八十 頁 ?？诜苿阂话阌迷?67。如果有多個(gè)臨床擬用給藥途徑時(shí)，分別采用相應(yīng)的給藥途徑評價(jià)其作用更適宜?對于在動(dòng)物試驗(yàn)中難以實(shí)施的特殊的臨床給藥途徑，可根據(jù)受試物的特點(diǎn)選擇?噴霧劑、吸入劑、舌下用藥一般藥理學(xué)第十九 頁 ，共八十 頁 。?核心組合試驗(yàn)?心血管、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)?重視藥品潛在的心室復(fù)極化延遲作用〔 QT間期延長 )的評價(jià) : 抗精神病、抗組胺類、抗心率失常類、消化系統(tǒng)藥物、氟喹諾酮類藥物? ICH：評價(jià)人用藥品潛在致心室復(fù)極化延遲作用〔QT間期延長〕的平安藥理學(xué)研究〔 S7B〕一般藥理學(xué)第二十三 頁 ，共八十 頁 。?概念?急性毒性試驗(yàn)研究動(dòng)物一次或 24小時(shí)內(nèi)屢次給予受試物后，觀察一定時(shí)間內(nèi)所產(chǎn)生的毒性反響?Acute toxicity test 急性毒性試驗(yàn)?Single dose toxicity test ?單次給藥毒性試驗(yàn)?單劑量毒性試驗(yàn)〔 〕急性毒性試驗(yàn)第三十一 頁 ，共八十 頁 。急性毒性觀察為全程觀察167。?動(dòng)物種屬?嚙齒類與非嚙齒類對藥物的敏感性明顯不同?研究證實(shí)非嚙齒類與人體的相關(guān)性一般更好?從代謝的角度考慮，非嚙齒類可能為更敏感動(dòng)物，且從反映藥品平安性特點(diǎn)角度考慮非嚙齒類可能更敏感?國外在急性毒性試驗(yàn)前往往已完成了非嚙齒類動(dòng)物數(shù)日〔 35日〕重復(fù)給藥的劑量探索試驗(yàn)。第四十五 頁 ，共八十 頁 。長期毒性試驗(yàn)Repeated Dose Toxicity Study王慶利 張假設(shè)明 藥品審評中心藥理毒理學(xué)部第五十二 頁 ，共八十 頁 。?實(shí)驗(yàn)動(dòng)物167。?試驗(yàn)動(dòng)物167。每組動(dòng)物數(shù)量應(yīng)能夠滿足試驗(yàn)結(jié)果的分析和評價(jià)的需要o一般大鼠為雌、雄各 10～ 30只oBeagle犬或猴為雌、雄各 3～ 6只長期毒性試驗(yàn)第六十一 頁 ，共八十 頁 。?檢測指標(biāo)167。長期毒性試驗(yàn)Harry Olson, etal. Concordance of the Toxicity of Pharmaceuticals in Humans and in Animals. Regulatory Toxicology and Pharmacology. 2024, 32: 56–67. 第七十四 頁 ，共八十 頁 。第七十九 頁 ，共八十 頁 。均 值 數(shù)據(jù)和 單 個(gè)數(shù)據(jù)。不同物種、同物種不同種屬或個(gè)體之 間對 于某一受 試 物的毒性反響可能存在差異。 2類 ：改 變給藥 途徑，原途徑。長期毒性試驗(yàn)局限性 ≠ 不重要第七十六 頁 ，共八十 頁 。?毒物代謝動(dòng)力學(xué)〔簡稱毒代動(dòng)力學(xué)〕?系指結(jié)合毒性試驗(yàn)進(jìn)行的考察藥物系統(tǒng)暴露的代謝動(dòng)力學(xué)研究?描述實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的系統(tǒng)暴露與暴露劑量、暴露時(shí)間和毒理學(xué)結(jié)果之間的關(guān)系?小動(dòng)物試驗(yàn)設(shè)立衛(wèi)星組專門進(jìn)行毒代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)?毒理學(xué)試驗(yàn)應(yīng)進(jìn)行毒代動(dòng)力學(xué)檢測長期毒性試驗(yàn)第六十八 頁 ，共八十 頁 。?給藥方案?給藥途徑?原那么上應(yīng)與臨床用藥途徑一致，否那么應(yīng)說明原因。應(yīng)符合國家有關(guān)規(guī)定的等級要求167。?實(shí)驗(yàn)動(dòng)物167。?預(yù)測受試物可能引起的臨床不良反響?性質(zhì)、程度、劑量－反響和時(shí)間－反響、可逆性?判斷受試物反復(fù)給藥的毒性靶器官或靶組織?推測臨床試驗(yàn)的起始劑量和重復(fù)用藥的平安劑量范圍?提示臨床試驗(yàn)中需重點(diǎn)監(jiān)測的指標(biāo)?還可以為臨床試驗(yàn)中的解毒或解救措施提供參考?最終為臨床試驗(yàn)和臨床用藥效勞長期毒性試驗(yàn)第五十四 頁 ，共八十 頁 。?LD50值的不確定性167。而從我國實(shí)際情況來看，還有些差距急性毒性試驗(yàn)第四十二 頁 ，共八十 頁 。以便能觀察到毒性指征出現(xiàn)的時(shí)間及其恢復(fù)時(shí)間，死亡時(shí)間等167。?急性毒性試驗(yàn)意義的歷史演變?OECD 1987?多個(gè)劑量組、適當(dāng)?shù)膭┝块g距，產(chǎn)生一系毒性和死亡率，得到劑量 效應(yīng)關(guān)系和精確的 LD50?標(biāo)化藥物強(qiáng)度?計(jì)算藥物的治療指數(shù)?是后續(xù)重復(fù)給藥毒理試驗(yàn)劑量選擇的參考?獲得一些生物利用度的信息?試驗(yàn)結(jié)