【正文】 果可用來推測人類的致死劑量以及中毒后的病癥，為臨床毒副反響監(jiān)測提供參考急性毒性試驗第三十三 頁 ，共八十 頁 。?追加平安性藥理學研究?中樞神經(jīng)系統(tǒng)?行為、學習記憶、神經(jīng)生化、視覺、聽覺和 /或電生理等?心血管系統(tǒng)?心輸出量、心肌收縮、血管阻力等?呼吸系統(tǒng)?氣道阻力、肺動脈壓力、血氣分析等一般藥理學第二十五 頁 ，共八十 頁 。?觀察時間167。受試物盡量與藥效學或毒理學研究的一致167。在體試驗o常用小鼠、大鼠、豚鼠、家兔、犬等o動物選擇應與試驗方法相匹配167。?2024年的 ICH制訂平安藥理學指導原那么，即 S7A Safety Pharmacology Studies for Human Pharmaceuticals，重視了對藥物的平安性評價與臨床的相關意義?當前，在新藥研究領域，一般藥理學的概念逐漸淡出，被平安藥理學替代。?主要藥效學 Primary Pharmacodynamics ?期望的與治療目的相關的效應和作用機制?次要藥效學 Secondary Pharmacodynamics?非期望的、與治療目的不相關的效應和作用機制?平安藥理學 Safety Pharmacology?治療范圍內(nèi)或以上，潛在的對生理功能的不良影響?一般藥理學 General Pharmacology?主要藥效學作用以外進行的廣泛的藥理學研究?包括次要藥效學和平安藥理學幾個概念第三 頁 ，共八十 頁 。?一般藥理學?指對主要藥效學作用以外進行的廣泛的藥理學研究，包括平安藥理學和次要藥效學研究。一般藥理學試驗Safety Pharmacology Study王慶利 胡曉敏 藥審中心藥理毒理學部第十 頁 ，共八十 頁 。實驗動物排除了貓167。?劑量?在體試驗?觀察不良反響的劑量 — 反響關系，時效關系?劑量包括或超過主要藥效學的有效劑量或治療范圍?如果研究中缺乏不良反響的結果，試驗的最高劑量為相似給藥途徑和給藥時間的其它毒理試驗中產(chǎn)生中等強度不良反響的劑量?體外試驗?確定受試物的濃度 — 效應關系一般藥理學第十七 頁 ，共八十 頁 。藥代動力學特性167。?新藥臨床前：完成對主要器官〔精神神經(jīng)、心血管、呼吸系統(tǒng)，核心組合試驗〕功能影響的研究?臨床期間、上市之前：補充平安性藥理學研究?貫穿在新藥研究全過程中一般藥理學第二十八 頁 ，共八十 頁 。?1991第一屆 ICH會議?經(jīng)典的 LD50 測定已不再是正式要求了?建議進行逐漸增加劑量的耐受性研究以監(jiān)測不同劑量下的毒性反響? 建議采用兩種哺乳動物?可以用兩種嚙齒類動物或一種嚙齒類動物加一種非嚙齒類動物的嚴格設計的、單次給藥的、逐漸增加劑量的耐受性研究，取代嚙齒類動物或非嚙齒類動物 LD50測定的要求急性毒性試驗第三十六 頁 ，共八十 頁 。?數(shù)據(jù)分析及評價?判斷每種反響的量效關系及隨時間的變化?判斷各種反響可能涉及的器官、組織或系統(tǒng)等，根據(jù)病理結果，初步判斷毒性靶器官?判斷動物對受試物的耐受性、最大無反響劑量、最小毒性反響劑量、近似致死劑量等，初步判斷藥物平安范圍?對于需要測定 LD50值的藥物，采用合理的統(tǒng)計學方法求算 LD50值急性毒性試驗第四十 頁 ，共八十 頁 。?昆明種小鼠中依達拉奉與阿德福韋酯不同給藥途徑的 LD50值急性毒性試驗給藥途徑 范圍（ mg/kg） 倍數(shù)依達拉奉靜脈注射（ n = 68） 321 730 腹腔注射（ n =26） 492 1074 經(jīng)口給藥（ n = 24） 894 2550 阿德福韋酯腹腔注射（ n = 25） 195 1278 經(jīng)口給藥（ n = 25） 704 – 5000 數(shù)據(jù)來源于 2024 – 2024年申報資料，有些僅進行了其中 1種或 2種給藥途徑的 SDT。?總結?兩種給藥途徑?兩種動物〔嚙齒 +非嚙齒〕?以適當?shù)拈g隔至少觀察 14天?全程觀察?大體剖檢及組織病理學檢查?選擇適宜的試驗方法及統(tǒng)計學方法急性毒性試驗第四十九 頁 ，共八十 頁 。?在藥物開發(fā)的過程中，假設受試物的制備工藝發(fā)生可能影響其平安性的變化，應進行相應的平安性研究長期毒性試驗第五十五 頁 ，共八十 頁 。必要時可選用疾病模型動物進行試驗167。一般大鼠為 6～ 9周齡， Beagle犬為 6～ 12月齡長期毒性試驗第六十 頁 ，共八十 頁 。給藥期限o根據(jù)與擬定臨床研究方案、臨床適應證和用藥人群等確定o給藥結束后應有一定時間的恢復期長期毒性試驗第六十四 頁 ，共八十 頁 。?結果分析評價?統(tǒng)計學意義與生物學意義?正確利用統(tǒng)計學假設檢驗有助于確定試驗結果的生物學意義，但具有統(tǒng)計學意義并不一定代表具有生物學意義?在判斷生物學意義時應考慮到參數(shù)變化的劑量 反響關系、其他相關參數(shù)的改變、與歷史背景數(shù)據(jù)的比較?重視組織病理學檢查結果長期毒性試驗第七十一 頁 ，共八十 頁 。圍繞臨床研究方案進行毒性試驗o時間、適應癥、受試者、不同類型藥物167。判斷受 試 物反復 給藥 的毒性靶器官或靶 組