【正文】 或釋出新的活性物質(zhì) (即第二信使、第三信使 )，進而影響胞內(nèi)多種活性蛋白質(zhì) (如蛋白激酶 )的活性，繼續(xù)傳導信息； ，受體沖動后可直接激活這些酶而轉(zhuǎn)導信息； ，影響特異活性蛋白質(zhì)的生成；等等。 有些配體的內(nèi)在活性很小，當沒有別的、強大的受體沖動藥存在時，這種配體與受體結(jié)合可激發(fā)弱的生理效應(yīng)，起沖動藥作用；但在有別的強沖動藥存在時，這種配體與受體的結(jié)合阻礙了強沖動藥的作用，因而起了受體拮抗藥的作用，這類配體叫做局部沖動藥 (partial agonist)。 有的受體可有抗原部位 (antigenicdomain)，體內(nèi)生成的相應(yīng)抗體可與此部位結(jié)合，從而影響受體功能。藥物就是一種配體，只能和與之相應(yīng)的受體相結(jié)合，這是藥物作用特異性的根本原因。 現(xiàn)在 ， 受體的存在已得到多方證實 ， 有的受體己能別離提純 ，弄清了分子結(jié)構(gòu) ， 對受體的功能 、 信息的轉(zhuǎn)導等過程也有了相當深入的了解 。 第十三頁，共六十五頁。 第十一頁，共六十五頁。 第八頁，共六十五頁。不同藥物的量效曲線的圖形可有很大差異，但任何量效曲線都能提供以下四種信息： 第五頁，共六十五頁。 藥物作用的 “ 量 〞 的概念包括兩個方面：一是作用強度：作用有強弱 ， 其幅度有寬窄；二是作用時間：起效時間有早遲 ， 維持時間有長短 。藥物作用的性質(zhì)可分為特異性作用和非特異性作用。這就要求選用藥物的作用在性質(zhì)、強度、以及起效和維持時間各方面都恰好符合該病人的特定需要。受體學說的建立和開展是這一領(lǐng)域研究成果的突出代表。但絕大多數(shù)藥物的量效之間并非簡單的直線關(guān)系。 通常多以半數(shù)有效量(ED50)為參考來選擇試用 ， 最后決定治療用量 (治療量 )。 三、時效關(guān)系與時效曲線 用藥之后隨著時間的推移，藥物作用有一動態(tài)變化的過程。因此這兩條曲線在形狀上也可能有所不同。因此，在制訂連續(xù)用藥方案時必須同時考慮連續(xù)用藥時的藥代動力學資料和量效、時效關(guān)系，以防發(fā)生蓄積中毒。受體上有多種功能部位。 第十六頁，共六十五頁。通常受體即以其主要沖動藥或內(nèi)源性沖動藥來命名，如乙酰膽堿受體、多巴胺受體等。 其一，藥物與受體結(jié)合的“量〞的大小。 受體在與沖動藥結(jié)合而產(chǎn)生生理效應(yīng)的過程中 ， 本身也可發(fā)生一定改變 。 (2)非競爭性拮抗藥 ： 第二十六頁，共六十五頁。反向沖動藥的發(fā)現(xiàn) ， 既有理論意義 ， 也有臨床實踐方面的重要性 。 因此 ， 在因發(fā)生非可逆性結(jié)合或其它原因而喪失一局部受體時 ， 并不總會立即影響最大效應(yīng) 。 眾所周知 ，有些受體各有不同的亞型 (如腎上腺素受體 )， 除去有針對該受體各亞型的選擇性沖動藥和 (或 )拮抗藥之外 ， 也有一些能同時作用于該受體各亞型的無選擇性的藥物 。 目前能看出 ， 受體的數(shù)目 (或密度 )可因其配體的存在與否或其它因素的影響而發(fā)生調(diào)節(jié)變化 。 臨床用藥過程中病人病情千差萬別 ， 同時應(yīng)用的其它藥物也各不相同 ， 足以引起受體調(diào)節(jié)變化的因素當不在少數(shù) 。 藥物作用也不例外 ， 在個體上的表現(xiàn)必然會有差異 。 因為在機體生長發(fā)育以及衰老等過程的不同階段 ， 各項生理功能和對藥物的處置能力都可能有所不同 ， 從而影響藥物的作用 。 第四十一頁，共六十五頁。許多育齡女性經(jīng)常應(yīng)用口服避孕藥。另一方面，嚴重營養(yǎng)不良者全身狀況不佳，應(yīng)激功能、免疫功能、代償調(diào)節(jié)功能均可降低，又可能影響藥物療效的發(fā)揮，而不良反響那么較多。例如，必須設(shè)置對照組和采用單盲法或雙盲法等，以便得出確切的結(jié)論。 第四十六頁，共六十五頁。 第四十七頁，共六十五頁。 嚴重的腎疾患如腎病綜合征時腎小球膜受損 ， 結(jié)合型的藥物也能通過 。因此，當病人肝腎功能均不正常時尤應(yīng)適當減少有關(guān)藥物的劑量。敗血癥休克時糖皮質(zhì)激素受體也較正常為少，因此，必須應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素才易見效。 疾病所致機體的某些病變有時可以成為增強藥物不良反響的因素 。例如，硫酸鎂口服時吸收甚少，只起致瀉作用；注射給藥那么可起抗驚厥作用。 例如 ， 患者口服吲哚美辛 (消炎痛 )， 如在上午 7時服藥那么血藥濃度之峰值較高 ， 約比一晝夜各時間點服藥時濃度之峰平均值高 20％ ，到達峰值也快；而如在下午 19時服藥 ， 那么峰濃度比 24時平均值低約 20％ 。但另一方面，清晨時因血容量最低，因而血壓也較低，故半衰期長的降血壓藥如胍乙啶在清晨時可能作用更強，甚至可引起體位性低血壓。例如，用大鼠作苯巴比妥的毒性試驗，在 14時給動物 190mg／ kg，那么動物全部死亡，而在 23時至 1時之間給同樣劑量，那么動物全部存活。多數(shù)藥物連續(xù)用藥時是逐漸產(chǎn)生耐受性的，但也有少數(shù)藥物在連續(xù)用藥肘很快產(chǎn)生耐受，叫做快速耐受性。抗藥菌株之所以能拮抗或耐受抗菌藥的作用，其生化機制有以下幾種可能：①細菌產(chǎn)生了能降解或滅活藥物的酶；②改變了對藥物的通透性，因而藥物不易進入菌體；③菌體結(jié)構(gòu)或其代謝途徑發(fā)生了改變，從而避開或繞過了藥物作用的環(huán)節(jié)使藥物不能發(fā)揮作用。后者那么用藥者有強烈的連續(xù)用藥欲望，和強迫性的用藥行為，但停止用藥時一般沒有戒斷綜合征。 第六十一頁，共六十五頁。 第六十二頁，共六十五頁。 這里所說的 “ 少用藥〞 并非考慮節(jié)約或經(jīng)濟問題 ， 主要的是要盡量減少藥物對機體功能的不必要的干預(yù)和影響 。 。 內(nèi)容總結(jié) 第 4章 臨床用藥中的藥效學問題。 但是 ， 要做到合理用藥還是有共同的原那么可以遵循 。 嗜酒者用藥時也須考慮乙醇本身的藥理作用和乙醇對藥代動力學的影響 。還須指出，人體對某些藥物產(chǎn)生依賴性時可能并不對之產(chǎn)生耐受性，或者，只對藥物的某些作用產(chǎn)生耐受，而對其他作用那么否。切忌隨便應(yīng)用，隨便停藥，以免產(chǎn)生抗藥菌株，貽害社會。少數(shù)結(jié)構(gòu)完全不同的藥物之間，如乙醇和巴比妥，也能產(chǎn)生交叉耐受。有的藥物的毒性還有年節(jié)律現(xiàn)象；例如，對氧磷 (E600)的毒性在 6月份最大， 9月份最小。例如，內(nèi)源性ACTH和糖皮質(zhì)激素的分泌有晝夜節(jié)律，血濃度在午夜后最低，以后逐漸升高，到上午 68時到達最高，以后又漸降，直至午夜后又達最低點。 第五十五頁，共六十五頁。 第五十四頁，共六十五頁。 、 種族差異與種屬差異 藥物在體內(nèi)發(fā)揮作用時 ， 與藥效和藥物代謝動力學有關(guān)的許多大分子物質(zhì) ， 包括藥物作用的受體 ， 藥物體內(nèi)轉(zhuǎn)運過程中涉及的多種蛋白質(zhì) ， 以及藥物代謝酶等 ， 都與遺傳密切相關(guān) 。 疾病時機體整體調(diào)節(jié)功能狀態(tài)與正常人有一定差異，也能影響藥物的作用。 (2)疾病對機體對藥物反響性的影響：某些病可以影響某些受體的數(shù)目 (密度 )和親和力的改變，從而影響藥物的作用。 這些影響在用藥時也須考慮 。一般認為，在有上述疾病時應(yīng)選用 3— 位為羥基的糖皮質(zhì)激素類制劑。 肝實質(zhì)細胞受損的疾病可致某些肝藥酶減少 ， 主要由肝滅活的藥物作用會加強；肝病時常有血漿蛋白減少 ， 更加重了這一影響 。 (1)疾病對藥物體內(nèi)過程的影響：震顫麻痹 、 胃潰瘍病 、 偏頭