【正文】 管理中心 20242 25 一、常規(guī) GMP檢查 ?D、通過對企業(yè)的偏差處理和用戶投訴處理情況，考察企業(yè)的質(zhì)量管理系統(tǒng)的運行情況 ?E、通過對企業(yè)容器具間軟管的擺放方式，找出可能的問題。應(yīng)收集產(chǎn)品的工藝、批號編制規(guī)那么等信息，及時了解供給商產(chǎn)品的變化。 藥品認證管理中心 20242 22 一、常規(guī) GMP檢查 ?B、供給商的審計問題 ? 問卷調(diào)查表。 藥品認證管理中心 20242 19 一、常規(guī) GMP檢查 ? WHOGMP非無菌藥品的 HVAC系統(tǒng) 稱量或配料站應(yīng)有單向流，以保護產(chǎn)品和操作人員。 第十六頁，共七十一頁。 藥品認證管理中心 20242 14 一、常規(guī) GMP檢查 ?對現(xiàn)場的檢查，宜從該部門的流程開始。 藥品認證管理中心 20242 10 一、常規(guī) GMP檢查 ?對不太熟悉的企業(yè)和產(chǎn)品類型，可事先制訂 checklist. 和方案。 ? 16點，結(jié)束化驗室和車間檢查，回到會議室。 ?12點 20分，離開倉庫，在公司食堂用午餐。 ?看材料，一個看偏差處理和投訴，一個看驗證。 藥品認證管理中心 20242 6 一、常規(guī) GMP檢查 ?檢查第一天。 ?下面結(jié)合本人的實踐和近幾年陪同國內(nèi)外檢查員對企業(yè)檢查的觀察經(jīng)驗，和大家一起探討現(xiàn)場檢查的方法和技巧。 第二頁，共七十一頁。 ?于 8點 50到達公司， 9點整召開首次會議。 12點 10分在公司食堂吃工作餐， 12點半回到會議室繼續(xù)工作。 ?13點 10分，檢查制水、空調(diào)、壓縮空氣、固體制劑車間。 第八頁，共七十一頁。 ?案例 1： TGA審核日程 .doc ?案例 2： WHO對華北制藥檢查的 aide memorie ?案例 3： AFSSAPS的 schedule 第十頁，共七十一頁。 ?A、倉庫，詢問倉庫保管員詳細的物料進出流程，有哪些記錄，保存哪些材料，出現(xiàn)一些異常情況的處理等，從中可發(fā)現(xiàn)一些問題。 藥品認證管理中心 20242 17 一、常規(guī) GMP檢查 ?每天結(jié)束時宜將當天檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷和公司進行交流，防止因誤解產(chǎn)生的沖突，給公司充分的時間解釋和整改。 ? 中國新版 GMP第五十二條 制劑的原輔料稱量通常應(yīng)在專門設(shè)計的稱量室內(nèi)進行。應(yīng)對每一種物料制定專用問卷調(diào)查表。 ? 物料包裝是否有封簽？可否被人在運輸中做手腳 ? 第二十二頁，共七十一頁。 第二十五頁，共七十一頁。 ?I、 房間記錄問題。 ?M、滅蠅燈的安裝位置、數(shù)量問題。 第三十頁，共七十一頁。 藥品認證管理中心 20242 36 ?肝素鈉可能的降解成份？ ?生產(chǎn)工藝是否變更過？ ?檢驗方法是否變更過？ ?有沒有增加過新設(shè)備？ ?是何時得知美國發(fā)生肝素鈉不良反響的？ ?如何得知的？ ?有沒有做過一些調(diào)查？ FDA對常州凱普公司肝素鈉原料藥 的 GMP檢查流程介紹 第三十六頁，共七十一頁。 ?最后將這三天檢查中發(fā)現(xiàn)的一些 GMP的問題給公司進行了反響。約下午 5點鐘左右結(jié)束，開始打印483表。 FDA對常州凱普公司肝素鈉原料藥 的 GMP檢查流程介紹 第四十四頁，共七十一頁。有兩個藥品檢驗所對局部批次的復(fù)方紅豆杉膠囊成品中均檢出苯殘留。 ?查紅豆杉浸膏的提取工藝及批生產(chǎn)記錄，發(fā)現(xiàn)共使用了六種有機溶劑〔甲醇、丙酮、無水乙醇、乙酸乙酯、正己烷和二氯甲烷〕， ?查這六種有機溶劑的質(zhì)量標準，發(fā)現(xiàn)工業(yè)正已烷國家標準中有允許含量不得超過 %的苯。 藥品認證管理中心 20242 55 ?由于石油醚可替代正已烷使用，且企業(yè)不能提供生產(chǎn)的真實記錄，所以檢查組無法判斷企業(yè)生產(chǎn)紅豆杉浸膏時所實際使用的提取工藝及溶劑，因此無法判別造成苯殘留的真實原因。 ?生人好辦事。 ?例 某企業(yè)物料貨位卡及出入庫帳造假 ?例 某企業(yè)物料需料單造假 第五十九頁，共七十一頁。 ?例１、 ?例２、 第六十二頁，共七十一頁。 ?如何開展進一步的調(diào)查？ 外購粗品原料藥未經(jīng)精制直接使用的調(diào)查分析 第六十五頁，共七十一頁。 藥品認證管理中心 20242 69 ?查企業(yè)的包裝材料購進和發(fā)放記錄，該企業(yè)未購進過 1kg/袋的塑料薄膜包裝袋。歐盟。生產(chǎn)的精品肝素鈉有無退貨，有無投訴。 外購粗品原料藥未經(jīng)精制直接使用的調(diào)查分析 第六十九頁，共七十一頁。 藥品認證管理中心 20242 67 ?根據(jù)被調(diào)查品種的生產(chǎn)工藝，選擇有唯一性的物料進行平衡。 藥品認證管理中心 20242 64 ?調(diào)查組初步調(diào)查的情況： ?查企業(yè)提供的熒光素鈉粗品精制的工藝為：取熒光素鈉，加水溶解，濾過，加鹽酸使熒光素鈉析出，洗滌，再置于適量水中，加氫氧化鈉調(diào) PH，濃縮后枯燥制得成品。 ?例 某企業(yè)批生產(chǎn)記錄及留樣造假〔物料平衡問題〕 ?例 某企業(yè)批生產(chǎn)記錄造假〔標簽不平衡〕 ?例 某企業(yè)批生產(chǎn)記錄造假〔包裝材料平衡問題〕 第六十頁，共七十一頁。特別注意記錄的真實性問題。 藥品認證管理中心 20242 56 ?對上述兩類調(diào)查雜質(zhì)來源案例的個人體會： ?對生產(chǎn)環(huán)境和生產(chǎn)工藝過程進行全面排查〔可用魚骨分析法〕，排除不可能的因素。 藥品認證管理中心 20242 53 ?查工業(yè)正已烷的來源，記錄顯示 2024年 3月10日在重慶大渡口華越化工有限責任公司購進 5070kg正己烷，查批生產(chǎn)記錄應(yīng)尚未用完，但庫存無貨。 藥品認證管理中心 20242 50 ?調(diào)查分析過程 ?分析可能產(chǎn)生苯污染的來源 ?該公司生產(chǎn)的產(chǎn)品類型，原料藥、制劑？〔該廠區(qū)只生產(chǎn)制劑〕 ?是否有其他產(chǎn)品生產(chǎn)過程中使用了苯或含苯的物料？〔否〕 ?到原輔料庫現(xiàn)場檢查，未發(fā)現(xiàn)苯或含苯的物料。 藥品認證管理中心 20242 46 ?加工后的