【正文】 12點 10分在公司食堂吃工作餐， 12點半回到會議室繼續(xù)工作。 藥品認證管理中心 20242 65 ?企業(yè)提供了上述 5個批號粗品的精制記錄，經(jīng)查上述 5個批號粗品的精制記錄，發(fā)現(xiàn)其中的“物料領(lǐng)、退料單〞的領(lǐng)料日期和領(lǐng)用數(shù)量有局部與倉庫的貨位卡發(fā)放記錄不吻合， ?在對倉庫的現(xiàn)場檢查中，外購的粗品無庫存。 第五十八頁，共七十一頁。 藥品認證管理中心 20242 54 ?查紅豆杉浸膏的原藥材，實際為紅豆杉樹皮，而不是處方中所說的樹枝。 FDA對常州凱普公司肝素鈉原料藥 的 GMP檢查流程介紹 第四十七頁，共七十一頁。 FDA對常州凱普公司肝素鈉原料藥 的 GMP檢查流程介紹 第四十一頁，共七十一頁。 藥品認證管理中心 20242 34 ?回到會議室詳細詢問了 PCR試驗的情況 ?從何時開始做？ ?為什么要做？ ?檢驗的結(jié)果如何？ ?吸收度為 260和 280nm的雜質(zhì)是什么東西？ ?最后將今天檢查中發(fā)現(xiàn)的一些 GMP的問題給公司進行了反響。 第二十七頁，共七十一頁。最終的除菌過濾濾器應(yīng)盡可能接近灌裝點。 藥品認證管理中心 20242 21 一、常規(guī) GMP檢查 ?液體物料包裝桶的回收利用。 藥品認證管理中心 20242 16 一、常規(guī) GMP檢查 ?對記錄的檢查，可采取反查的方法。 ?16點 30分，向企業(yè)反響檢查的主要情況。 ?繼續(xù)看文件。 ?案例： ?愛爾蘭藥物委員會〔 Irish Medicines Board〕對南京寶利化制藥有限責任公司進行 GMP檢查的實際時間分配。 藥品認證管理中心 20242 4 ?一、常規(guī) GMP檢查 ?關(guān)注企業(yè)的潛在質(zhì)量風險，運用質(zhì)量風險管理原理，合理分配檢查的時間和重點，預測企業(yè)將來是否能按 GMP要求執(zhí)行。 第六頁，共七十一頁。 ?9點到達公司。 藥品認證管理中心 20242 15 一、常規(guī) GMP檢查 ?B、化驗室，宜從詢問檢驗樣品的取樣、分發(fā)開始，先了解實驗室工作的整個流程，有哪些文件，有哪些記錄，樣品的保存、電腦數(shù)據(jù)的保存、出現(xiàn)異常情況的處理等等。 第十九頁，共七十一頁。 ? 中國新版 GMP無菌藥品附錄第七十四條 應(yīng)有措施防止已滅菌產(chǎn)品或物品在冷卻過程中遭受污染。 ? J、召回演練問題。 ?精品肝素鈉何時開始生產(chǎn) ？ ?原料供給商是誰 ？ ?對所購粗品肝素鈉是否檢驗？ ?做什么檢驗 ？ FDA對常州凱普公司肝素鈉原料藥 的 GMP檢查流程介紹 第三十一頁，共七十一頁。 藥品認證管理中心 20242 40 ?第四天 ?又對凱普公司提出要抽三批樣品 ?檢查組今天又檢查了凱普從 2024年以來的物料供給商和物料的變化記錄， ?天普是否從未經(jīng)審計的供給商處購進過粗品？ ?對粗品加工點供給商的審計標準和問卷是什么？ ?溶解罐、沉淀罐的材質(zhì)是什么？ ?凍干機是否進行過清潔驗證？ FDA對常州凱普公司肝素鈉原料藥 的 GMP檢查流程介紹 第四十頁，共七十一頁。 藥品認證管理中心 20242 46 ?加工后的粗品是否有標準并檢測 ? ?從常州凱普購進的精品肝素鈉是否有標準并檢測 ? ?生產(chǎn)肝素鈉的廠房是否專用 ? ?共用哪些設(shè)施 ? ?有沒有做穩(wěn)定性實驗 ? ?對不符合客戶要求的產(chǎn)品如何處理 ? ?是否返工 ? ?有多少批 ? ?是哪一批 ? FDA對常州凱普公司肝素鈉原料藥 的 GMP檢查流程介紹 第四十六頁，共七十一頁。 藥品認證管理中心 20242 53 ?查工業(yè)正已烷的來源，記錄顯示 2024年 3月10日在重慶大渡口華越化工有限責任公司購進 5070kg正己烷，查批生產(chǎn)記錄應(yīng)尚未用完，但庫存無貨。特別注意記錄的真實性問題。 藥品認證管理中心 20242 64 ?調(diào)查組初步調(diào)查的情況： ?查企業(yè)提供的熒光素鈉粗品精制的工藝為：取熒光素鈉，加水溶解，濾過，加鹽酸使熒光素鈉析出，洗滌，再置于適量水中，加氫氧化鈉調(diào) PH，濃縮后枯燥制得成品。 外購粗品原料藥未經(jīng)精制直接使用的調(diào)查分析 第六十九頁，共七十一頁。歐盟。 ?如何開展進一步的調(diào)查？ 外購粗品原料藥未經(jīng)精制直接使用的調(diào)查分析 第六十五頁，共七十一頁。 ?例 某企業(yè)物料貨位卡及出入庫帳造假 ?例 某企業(yè)物料需料單造假 第五十九頁，共七十一頁。 藥品認證管理中心 20242 55 ?由于石油醚可替代正已烷使用，且企業(yè)不能提供生產(chǎn)的真實記錄，所以檢查組無法判斷企業(yè)生產(chǎn)紅豆杉浸膏時所實際使用的提取工藝及溶劑，因此無法判別造成苯殘留的真實原因。有兩個藥品檢驗所對局部批次的復方紅豆杉膠囊成品中均檢出苯殘留。約下午 5點鐘左右結(jié)束，開始打印483表。 藥品認證管理中心 20242 36 ?肝素鈉可能的降解成份？ ?生產(chǎn)工藝是否變更過？ ?檢驗方法是否變更過？ ?有沒有增加過新設(shè)備？ ?是何時得知美國發(fā)生肝素鈉不良反響的？ ?如何得知的？ ?有沒有做過一些調(diào)查？ FDA對常州凱普公司肝素鈉原料藥 的 GMP檢查流程介紹 第三十六頁，共七十一頁。 ?M、滅蠅燈的安裝位置、數(shù)量問題。 第二十五頁，共七十一頁。應(yīng)對每一種物料制定專用問卷調(diào)查表。 藥品認證管理中心 20242 17 一、常規(guī) GMP檢查 ?每天結(jié)束時宜將當天檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷和公司進行交流，防止因誤解產(chǎn)生的沖突，給公司充分的時間解釋和整改。 ?案例 1： TGA審核日程 .doc ?案例 2： WHO對華北制藥檢查的 aide memorie ?案例 3： AFSSAPS的 schedule 第十頁，共七十一頁。 ?13點 10分，檢查制水、空調(diào)、壓縮空氣、固體制劑車間。