【正文】 南 》 第四卷：水和蒸汽系統(tǒng)， 2023年 ISPE發(fā)布 概述 ? 常見的純化水系統(tǒng) 呼吸器 原水 WFI 儲罐 UV 往使用點方向 回 水 總有機碳 TOC 砂 濾 反滲透、 EDI 絮凝劑 水箱 R3 巴氏消毒器 原 水 罐 炭 濾 軟 水 器 中間 儲罐 呼 吸 過濾器 保 安 濾 器 預處理系統(tǒng) 制備系統(tǒng) 分配系統(tǒng) 概述 ? 常見的注射用水系統(tǒng) 呼 吸 過濾器 多效蒸餾水機 溫度 WFI 儲罐 TOC 總有機碳 使用點 循環(huán)水泵 純蒸汽 純化水 制備系統(tǒng) 分配系統(tǒng) 概述 1 User Requirements Specification 用戶需求 Functional Specifications 功能設計 Design Specifications 設計規(guī)范（詳細設計） Build System 構建體系 （ DQ、建造） Performance Qualification 性能確認 Operational Qualification 運行確認 Installation Qualification 安裝確認 ? 驗證的基本流程 設 計 發(fā) 展 5 第二部分 系統(tǒng)設計中的風險控制 內 容 ? ? ? ? ? 關于 URS 預處理系統(tǒng)設計風險 制備系統(tǒng)設計風險 循環(huán)系統(tǒng)設計風險 控制系統(tǒng)設計風險 工藝用水系統(tǒng)的 URS 用戶需求 ? ? ? User Requirement Specification，簡稱 URS 描述在滿足相關法規(guī)及標準的前提下，用戶通過設施 設備等達到生產、檢驗或管理的目標所需要的條件的 成文文件 設計和驗證將圍繞 URS展開 工藝用水系統(tǒng)的 URS 用戶需求編制關注的風險點： ? 建議采取團隊合作的方 法來完成，避免因一人 或一個部門的知識和經 驗的不足導致內容不完 善 ? 需要盡早確定，盡量避 免后期的改動 Team work 團隊合作 QA engineer vendor user 工藝用水系統(tǒng)的 URS 不完善的需求可能導致系統(tǒng)設計出現偏差或失敗 當設計失敗的時候。 QyD 質量源于設計！ 預處理系統(tǒng)設計風險 ? 設計依據 ? ? ? 需要重點關注原水水質、工藝用水水質； 原水水質：季節(jié)變化可能影響水質，需要提供一年四 季的水質檢測報告； 因環(huán)境的污染，建議提供歷年的數據，以便更全面的 掌握原水質量變化的趨勢。但阻垢劑通常是成份不公開不明確的專 利產品。 這種雜質不易清洗，只有連續(xù)用水沖 刷內表面的結垢后才會消失 ,但是藥品 質量存在可能受到影響的風險。 關注的風險點： 主要問題是平衡各環(huán)路，以保持正確壓力和流量。 用臭氧來控 制微生物 冷卻劑 交換器 T 冷凝液 蒸汽 熱水貯存 箱 T 冷卻熱 冷凝液 再加熱交 換器 冷卻劑 循環(huán)系統(tǒng)設計風險 熱儲存、冷卻與再加熱分配設計 調壓閥（任選） 蒸汽 當有大量的低溫使 用點時選用本設計 可以節(jié)省大量終端 冷卻器 關注的風險點： ? 驗證到底多少時間的低溫不會造成水質不合格，然后控制低溫 ? 時間不要超過此時間長度是非常重要的。 循環(huán)系統(tǒng)設計風險 ? 直通式雙管板設計風險 ? 風險點 2：另外一種情況是 , 由于設計原因沒有考慮膨 脹節(jié)使筒體與列管之間熱應力大小不一致 ,管子的脹接 部位將超出受拉極限而斷裂 ,該處一旦破壞就將不可修 復 。為了消除溫度依賴，多數儀表， 包括電率探頭和一種或多種算法溫度傳感器都將實際校正到標準 溫度。如果水溫度超過許可范圍，則可 使用溫度聯鎖裝置，以防損壞薄膜、樹脂或設備。 水流速率（或速度）可幫助減少微生物生長，并保持 熱或冷系統(tǒng)的溫度。 一般認為壓力不是臨界參數，不過，系統(tǒng)應 始終保持正壓。 系統(tǒng)安裝的風險控制 ? 焊接質量檢查 ? 外觀檢查： ? ? ? 焊縫光滑平整，無縫隙、砂眼、異物或其他夾雜物； 焊接后表面顏色幾乎沒有改變，允許有黃色或稻草色；不允 許黑色或藍色，更不得出現氣泡或炭化現象； 焊接不透不準補焊； ? 內部檢查： ? 一般按照 20%焊口抽樣內窺鏡檢查， 5%X射線探傷； 系統(tǒng)安裝的風險控制 ? 內窺鏡檢查 ? 要求平整，無焊接缺陷 系統(tǒng)安裝的風險控制 ? 惰性氣體純度對焊接質量的影響 氬氣保護焊接的變色區(qū) 殘余氧含量的影響 氮氣、氫氣保護焊接的變色區(qū) 殘余氧含量的影響 系統(tǒng)安裝的風險控制 ? 管道連接需關注的風險點 ? ? 一般首選焊接，其次是衛(wèi)生快接方式； 與設備泵、閥和工器具連接的衛(wèi)生夾子可能存在的風險： ? ? ? 仍然存在縫隙，可能存在污染； 墊片材料應符合權威部門的要求； 墊片的老化現象。 系統(tǒng)安裝的風險控制 ? 隔膜閥的結構與工作原理： 閥蓋 橫隔膜 閥體 隔膜 系統(tǒng)安裝的風險控制 ? 隔膜閥的材質風險 ? ? ? ? 閥體材質 316L不銹鋼； 隔膜為 PTFE（聚四氟乙烯）、 EPDM（三元乙丙橡膠）的復合 材料，耐高溫、腐蝕，性質穩(wěn)定，與工藝用水相容性好； 表面拋光，高光潔度（ — ）； 鍛造閥體較鑄造閥體具有更佳的可焊接性、耐腐蝕性（鐵含量更 低），表面無氣孔，易于拋光處理。 Cr Cr Fe Fe Fe Fe 系統(tǒng)安裝的風險控制 ? 系統(tǒng)清洗與鈍化 ? ? 在管道表面生成厚度為 5 10450 104的鈍化層； 具有高度抗氧化和抗腐蝕的能力。 工藝用水參數管理 行為限度 (Action Limit) 報警條件 (Alert Limit) 設計參數 正常操作參數 最大可允許參數 系統(tǒng)運行測試的風險控制 ? 流速的風險控制 ? ? ? ? 適當的流速可以幫助控制微生物的生長；不是法規(guī)的 要求，是工程上的方法； 系統(tǒng)流速測試一般要求雷氏參數 Re10000（此時形 成真正的湍流狀態(tài)），系統(tǒng)流速使用范圍是 1m/s 3m/s； 高峰用水量時，回水最小流速短時間＞ 1m/s也是可以 接收的； 系統(tǒng)流速不宜高于 3m/s，過高流速會導致壓力損失加 大、管道振動、自動閥門開關沖擊大、開閥門時倒吸 空氣等一系列問題。 第五部分 系統(tǒng)性能測試的風險控制 內 容 ? ? ? ? 測試程序 取樣 TOC測試 警戒線與糾偏 階段 主要目的 標準持續(xù)時間 1 ? 制定合適的操作范圍 ? 制定和最后確定操作、清潔和維修步驟 ? 論證生產和輸送所需質量的水 2～ 4周 2 ? 論證始終在確定的范圍內運行 ? 論證始終生產和輸送所需質量的水 2～ 4周 3 ? 論證延長性能 ? 保證評價和處理可能的季節(jié)變化 1年 系統(tǒng)性能測試的風險控制 ? 測試程序（ ISPE）：基于風險的方法制定科學與合理的 測試程序 系統(tǒng)性能測試的風險控制 ? 第一階段 ? ? ? ? ? 驗證對象：每個主要系統(tǒng)組件將被驗證（單機性能確認）； 驗證狀態(tài)：考慮到將來可能遇到的生產情況，水系統(tǒng)必須 對滿負荷運行狀態(tài)進行驗證； 取樣范圍：抽樣應在處理過程每一工序后和每一使用點進 行；將通過對系統(tǒng)中為數眾多的取樣點密集的取樣來完成； 使用點取樣，應盡量的多； 取樣頻次：每天每點取樣； 檢驗項目：化學分析和微生物評價。 系統(tǒng)性能測試的風險控制 ? 警戒限與行動限 ? ? 警戒限依據正常的運行經驗，通常在行動限之前，用于啟 動糾正； 行動限被定義為根據產品驗收標準而訂立的工藝條件。 第一百零一條 應按照操作規(guī)程對純化水、注射用水管道 進行清洗消毒，并有相關記錄。 系統(tǒng)性能測試的風險控制 ? 第三階段 ? ? ? ? 驗證對象：整個系統(tǒng)； 取樣周期：一年； 取樣點：取樣位置、頻率可以根據風險程度來確定， 如考慮其水的使用范圍、使用點的失敗歷史、測試結 果的穩(wěn)定性等 若是 WFI系統(tǒng)， FDA指南建議