【正文】 循環(huán)系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險 熱儲存、熱分配設(shè)計 大部分的使用點都需要 熱水 (高于 70℃ )時可以 選用這個配置。 驗證到底多少時間的低溫不會造成水質(zhì)不合格，然后控制低溫時間 不要超過此時間長度是非常重要的。 循環(huán)系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險 ? 儲罐設(shè)計的風(fēng)險關(guān)注點 ? ? ? ? ? ? ? 形式：首選立式，避免多罐設(shè)計，便于排盡； 材質(zhì)、內(nèi)壁電拋光、是否耐壓、是否 保溫； 安裝疏水濾芯的除菌空氣濾器（需要 夾套蒸汽加熱或電伴熱濾殼）； 罐蓋、人孔應(yīng)采用密閉設(shè)計； 配備噴淋球，回水經(jīng)噴淋球進行噴淋到罐壁； 回水溫度、儲罐溫度、壓力監(jiān)控（ WFI）； 必要時設(shè)計充氮保護，但需經(jīng)除菌過濾。過程控制和監(jiān)控嚴(yán)格使用的補償導(dǎo)電值不受 USP 要求的支配。 控制系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險 ? PH值監(jiān)測的風(fēng)險點 ? ? ? 經(jīng)常用標(biāo)準(zhǔn)溶液校準(zhǔn) PH計； 安裝時注意要求流速恒定，確保有較好的重現(xiàn)性； 監(jiān)測點主要設(shè)置于： RO膜的上下游、分配系統(tǒng)回水點。 控制系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險 ? 壓力監(jiān)測風(fēng)險點 ? ? 水壓可在純化過程中監(jiān)測和控制，以保證設(shè)備最佳運行。 安裝前需要檢查材質(zhì)報告和材料上的爐號。 D=支管的直徑 閥的密封點 死水段 系統(tǒng)安裝的風(fēng)險控制 ? T型閥 零死水段 系統(tǒng)安裝的風(fēng)險控制 ? 呼吸器安裝的風(fēng)險點 ? ? ? ? 除菌級，防止外界空氣中粒子和微生物的污染； 為了防止冷凝水堵塞濾芯和冷凝水的污染，可以配置 電加熱； 安裝前需要進行完整性檢測，拆卸后 再次進行檢測，確保期間濾器出處于 完好狀態(tài)； 完整性檢測的方法：泡點測試、水侵 入試驗。 系統(tǒng)安裝的風(fēng)險控制 ? 普通取樣閥 隔膜取樣閥 取樣閥的結(jié)構(gòu)風(fēng)險 不宜安裝過多的取樣閥門，防止帶來意外的污染 內(nèi)部靠螺紋進行升 降，注意避免超過 3D 系統(tǒng)安裝的風(fēng)險控制 ? 水泵的風(fēng)險點 ? ? 材質(zhì)風(fēng)險：泵體、葉輪材料就是 316L；所有與注射用水接觸的部 件，表面必須光滑，焊縫必須拋光的 316L材料，密封墊應(yīng)是無毒 無揮發(fā)的材料，如聚四氟乙烯或硅橡膠； 結(jié)構(gòu)風(fēng)險：宜選用半開式葉輪的離心泵、 泵殼，半開式葉輪既便于清洗， 又裝卸方便、衛(wèi)生。如電導(dǎo) ，以 水源水質(zhì)特性及用水要求為依據(jù) ，應(yīng)考慮源水一年甚至數(shù)年的水 質(zhì)數(shù)據(jù) 。 強大的沖擊力，清潔時間最短， 降低耗水量和清洗劑用量，同時 降低能顆粒會阻塞噴淋球耗。 系統(tǒng)性能測試的風(fēng)險控制 ? 取樣的風(fēng)險點：取樣容器注意防止污染 ? ? ? 化學(xué)試驗用取樣容器：以 1升帶磨口塞的錐形瓶作為采 水樣容器，預(yù)先用洗滌劑洗凈，再用水充分沖洗干凈。發(fā)現(xiàn)制藥用水微生物污染 達到警戒限度、糾偏限度時應(yīng)按操作規(guī)程處理。 系統(tǒng)性能測試的風(fēng)險控制 ? TOC測試的風(fēng)險點 ? ? ? ? 有機物污染、吸收二氧化碳均會影響測試結(jié)果； 取樣后立即測試； 使用的玻璃儀器嚴(yán)格清洗，用 TOC檢查用水最終漂洗； 最好進行在線測試。 噴射死角 系統(tǒng)運行測試的風(fēng)險控制 ? 控制系統(tǒng)功能測試風(fēng)險控制 ? ? ? ? ? 系統(tǒng)權(quán)限設(shè)置確認(rèn)； 各種控制功能需要確認(rèn)，如： 預(yù)處理不合格水的回流功能；制 備設(shè)備不合格水的排放 /回流功能； 儲罐高低液位報警功能； 系統(tǒng)運行參數(shù)的在線監(jiān)控，如： 溫度、流速（流量）、壓力、電 導(dǎo)率、 PH值、 TOC等，需要按照 設(shè)計參數(shù)進行確認(rèn)。如電導(dǎo) 。 系統(tǒng)安裝的風(fēng)險控制 ? 系統(tǒng)清洗與鈍化 ? ? ? 預(yù)沖洗：純化水循環(huán)清洗大約 10min； 堿洗脫脂： 1%堿液（ 70℃ ）循環(huán)清洗約 12h； 鈍化： 8%的硝酸（化學(xué)純）溶液， 49～ 52℃ 循環(huán) 60min，并用純化水沖洗至中性。 系統(tǒng)安裝的風(fēng)險控制 ? 閥門 截止閥 浮球閥 蝶閥 罐底閥 隔膜閥 截止閥 球閥 蝶閥 隔膜閥 放氣閥 系統(tǒng)安裝的風(fēng)險控制 ? 閥門的結(jié)構(gòu)風(fēng)險 ? ? ? 普通球閥由于設(shè)計結(jié)構(gòu)會存在污染，如球體與閥體之 間的摩擦產(chǎn)生微粒，關(guān)閉時部分水被封閉在球體內(nèi)， 一般用于預(yù)處理系統(tǒng)； 純化水系統(tǒng)可以選用蝶閥，其結(jié)構(gòu)是由碟片的旋轉(zhuǎn)來 產(chǎn)生開閉，較球閥更能滿足工藝用水的衛(wèi)生要求； 注射用水系統(tǒng)一般要求采用隔膜閥，結(jié)構(gòu)特點是其操 作系統(tǒng)不與工藝用水接觸，僅膜片接觸工藝用水，且 其材質(zhì)符合要求。 ? 關(guān)注的風(fēng)險點： ? ? ? ? ? 焊接的管材應(yīng)由較好的同心度； 確定焊接參數(shù)，焊接樣品，焊樣需要留樣備查； 每個焊縫需要編號，制作軸測圖； 焊接記錄和焊接人員的資質(zhì)等施工文件需要保留； 惰性氣體保護效果； ? 焊縫需要進行質(zhì)量檢查。如果使用點要求最低壓力， 那么，配水系統(tǒng)壓力控制是至關(guān)重要的。所有 儀表都應(yīng)按照生產(chǎn)廠說明進行安裝，以便保證正確操 作。 控制系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險 ? 溫度監(jiān)測的風(fēng)險點 ? ? 溫度經(jīng)常在各部位監(jiān)測和 /或控制，以保證設(shè)備最佳運 行和 /或控制微生物。 溫度對導(dǎo)電率測量有很大影響。 T 熱水環(huán)路 熱水環(huán)路 使用點 循環(huán)系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險 支路冷卻設(shè)計 限制孔（垂直安裝） 支路中的熱水對支管路起到消毒作用，但其風(fēng)險點主要體現(xiàn)在 使用 支管的 冷水時，可能存在冷水回到主管 ，通?？梢栽? 回路上安裝一個隔膜閥來防止冷水回到主管路； 冷卻劑 可在此安裝一 個隔膜閥防止 冷水的回流 冷卻劑 循環(huán)系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險 支路冷卻設(shè)計（改進型） 42 Still Storage tank Pump Ball valves filter Plate heat exchanger KEY 43 Still Storage tank Pumps T C TOC Diaphragm valves T Temp probe C Conductivity TOC Total Organic Carbon Double tube sheet heat exchanger KEY Spray ball Back Pressure Regulator 循環(huán)系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險 ? 換熱器的設(shè)計 ? 風(fēng)險點：換熱器中焊接點出現(xiàn)泄漏，導(dǎo)致管程、殼程 中的工藝用水與換熱介質(zhì)發(fā)生交叉污染 循環(huán)系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險 ? 換熱器的設(shè)計 ? 控制措施：設(shè)計成雙管板結(jié)構(gòu)，避免泄漏帶來的交叉 污染 內(nèi)外管板中間保證一定的 距離 , 可識別泄漏 循環(huán)系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險 ? 兩種結(jié)構(gòu)的雙管板設(shè)計 U型 直通式 循環(huán)系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險 ? 直通式雙管板設(shè)計風(fēng)險 ? 風(fēng)險點 1：雙管板設(shè)計面臨滲漏風(fēng)險 ,假如脹接工藝不 合理 ,脹接處變薄會出現(xiàn)裂紋 ,外界介質(zhì)與成品水交叉 污染將造成熱源不合格 。 因此必須要證明臭氧已被去除 ,比如使用在線監(jiān)測。（單路中的水質(zhì)監(jiān)測是風(fēng)險點） 優(yōu)點： 適用于多水溫或者使用點多的設(shè)計，用一個單一的環(huán)路會變 交換器 冷卻劑 冷凝液 冷卻劑 熱水貯存 箱 T 冷卻熱 再加熱交 換器 T 冷凝液 蒸汽 調(diào)壓閥（任選） 循環(huán)系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險 單水箱平行環(huán)路設(shè)計 ? ? 圖 84 單水箱平行環(huán)路 的成本較高或壓力方面滿足不了要求。 制備系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險 ? 多效蒸餾水機 大多數(shù)的設(shè)備是標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計，但是仍然需要關(guān)注以下風(fēng)險點： ? 材質(zhì)風(fēng)險 要求 316L不銹鋼；特別對于蒸餾水機來說，不合格的材料用于 高溫部位生產(chǎn)注射用水 ,使用一段時間后其內(nèi)部顏色是褐色的 ,停 機一段時間后其內(nèi)部就會有銹蝕的雜質(zhì)脫落 ,在水中出現(xiàn)小黑點。 制備系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險 ? 阻垢劑的使用 ? ? ? 風(fēng)險點：原水質(zhì)量較差時，即使經(jīng)預(yù)處理后，在進入 RO膜之前 仍然含有一定濃度的碳酸鹽、硫酸鹽，在反滲透時因濃縮而析出， 沉積、結(jié)垢在膜表面，損傷膜元件； 控制措施：使用阻垢劑來增加碳酸鹽的溶解度； 按 ISPE的指南，純水生產(chǎn)中的填加物需要知道有什么成份，并在 后續(xù)環(huán)節(jié)證明有效去除。 新版 GMP 概述 ? 對工藝用水系統(tǒng)的要求：相關(guān)文件 ? ? ? 各國 GMPs 《 高純水檢查指南 》 1993年 FDA發(fā)布 《 制藥工程指