【正文】 ） ① 對毒性產(chǎn)物的中和作用減低 體內(nèi)有幾種物質(zhì)能與 P450代謝產(chǎn)物結(jié)合而保護肝臟，主要有谷胱甘肽（ GSH）、 維生素 C、 維生素 E等，正常情況下，這些保護性物質(zhì)足以滅活 P450產(chǎn)生的毒性代謝產(chǎn)物，當(dāng)這些毒性物質(zhì)的產(chǎn)生超過了以上物質(zhì)對肝臟的保護能力時，即可發(fā)生肝細(xì)胞損傷。 PZA 引起的中毒性肝炎與用量和療程呈正相關(guān)，每日 3g療程 12 月其發(fā)生率約為 15% ；每日 6 月，約為 % ～ % ；全國短化組觀察 2990 名病人（ ） 無一例發(fā)生嚴(yán)重肝損害。 二 主要抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)發(fā)生率 、 機制 、 臨床表現(xiàn)及處理 抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)在各器官及系統(tǒng) 發(fā)生頻率高低依次為胃腸道反應(yīng) 、 肝損害 、 關(guān)節(jié)病 、 神經(jīng)系統(tǒng)損害 、 過敏反應(yīng) 、 血液系 統(tǒng)損害 、 腎損害 、 呼吸系統(tǒng)損害 、 代謝及內(nèi) 分泌紊亂 、 致畸等 ， 下面依次闡述 。 ② B 類反應(yīng) —— 非預(yù)期的不良反應(yīng) ， 如藥物 的過敏 （ 變態(tài) ） 反應(yīng) 、 特異質(zhì)反應(yīng)等 。 抗結(jié)核藥物不良反應(yīng) 武漢市結(jié)核病醫(yī)院（所） 武漢市肺科醫(yī)院 抗結(jié)核藥物與所有藥物一樣，通過不同途徑進入人體后產(chǎn)生雙重作用 —— 治療作用與不良反應(yīng)。 特點： ● 通常與藥物劑量無關(guān)； ● 與正常藥理作用完全無關(guān)； ● 常與個體免疫應(yīng)答狀況有關(guān)； ● 有的與個體的遺傳背景有關(guān) 。 ㈠胃腸道不良反應(yīng) 幾乎所有抗結(jié)核藥都可引起胃腸反應(yīng)，僅是發(fā)生的機會和程度的不同而已，反應(yīng)明顯的藥物其大小依次為 TH（ 70% ）＞ TB1（ 30% ～ 40% ）＞ PAS（ %）＞ PZA＞ RFP （ 15%）， 反應(yīng)輕微的有 RFT 、 OFLX 、LVFX、 EMB ， INH 胃腸反應(yīng)少見。 Th、 TB1 引起的肝損害也與劑量有關(guān)。 基于這一理論，臨床上常應(yīng)用還原型谷胱甘肽（泰特）藥物來解除毒性代謝產(chǎn)物對肝臟的損害，是目前公認(rèn)為很好的保護肝細(xì)胞藥物。 過敏性肝損害多見于 RFP、 PAS等。 ●當(dāng) ALP單獨超過 2N或 ALT/ALP的比值R≤2， 應(yīng)定為“淤膽型肝損害”； ③混合型：表現(xiàn)介于上述兩型之間，或兼有兩種類型表現(xiàn)。 ⑵ 何時中止化療 抗結(jié)核藥物引起的藥肝轉(zhuǎn)歸差異很大，多數(shù)繼續(xù)使用原抗結(jié)核藥物或暫停使用，肝損害仍可恢復(fù)正常。 ②加速肝細(xì)胞解毒，促進肝細(xì)胞恢復(fù)：依病情選擇以下藥物。 （三）關(guān)節(jié)病 在抗結(jié)核藥物中，引起關(guān)節(jié)病的藥物主要見于 PZA， 其次是 EMB。 ② 多飲水， 24小時尿量在 2023 ml以上，以利于尿酸的排出。 根據(jù)病情需要選擇藥物治療 ， 91%有效 ， 一般不需停藥 。發(fā)生周圍神經(jīng)炎后予以 VitB6治療，損害重者暫?；蛲Ｓ肐NH。 當(dāng)二價金屬離子鋅消耗貽盡 ， 視神經(jīng)新陳代謝中止而萎縮 ， 視力功能永久喪失 。 ③ 個體易感性 在易感和正常個體之間的差異，認(rèn)為可能是前者體內(nèi)存在著一種與此類藥物具有親和作用的免疫球蛋白催化藥物分解，而分解產(chǎn)物可嚴(yán)重?fù)p傷內(nèi)耳毛細(xì)胞。如繼續(xù)用藥首先高頻區(qū)聽力下降，耳內(nèi)有脹滿感，以后影響及中音、低音區(qū)（屬感音性耳聾）， 即使積極治療往往仍為永久性損害 。 ④ 中藥治療： 甘草鋅膠囊、甘草甜素片有解毒作用；川芎嗪、復(fù)方丹參能擴張血管改善微循環(huán)；中白倉術(shù)含有大量維生素 A， 每日口服 3克有治療作用。 處理 精神失常、癲癇發(fā)作、頭痛、失眠等應(yīng)停藥予以維生素 B6及相關(guān)的治療；其它不適可暫不停藥，予以維生素 B6及對癥治療并密切觀察。 ② Ⅱ 型變態(tài)反應(yīng)即細(xì)胞溶解型 ● 藥物 進入體內(nèi)，吸附在靶細(xì)胞膜上形成復(fù)合抗原，刺激 B細(xì)胞轉(zhuǎn)化為漿細(xì)胞產(chǎn)生抗體 IgG、 IgM。 藥物變態(tài)反應(yīng)的治療原則： ⑴ 及時停用致敏藥物 ：藥物變態(tài)反應(yīng)的診斷一經(jīng)構(gòu)成或有高度可能，就應(yīng)停用致敏藥物和可疑致敏藥物，這是 治療的首要措施 。用藥力求簡單， 凡可不用的盡量不用，無論是治療病人的原有疾病，還是藥物變態(tài)反應(yīng)疾病都必須遵守這個原則 。因致敏期一般為 9天，必須在可能發(fā)生的藥物反應(yīng)之前停藥。 ⑤以 RFP、 PAS、 SM引起藥物熱多見， INH、EMB、 PZA也有發(fā)生。發(fā)疹型藥疹包括麻疹型、猩紅熱型；重癥型藥疹包括剝脫性皮炎型、大皰表皮壞死松解型、重癥多形性紅斑型。 處理 ① 輕度者 ： 藥疹癥狀較輕（皮膚瘙癢，皮疹輕度），不伴發(fā)熱者，多在停藥后很快消失，一般門診治療即可，鼓勵病人多飲水以促進藥物的排泄；瘙癢明顯者可應(yīng)用抗組胺藥物如塞庚啶、撲爾敏、苯海拉明等，并外用止癢藥。 明確了致敏藥物，疾病又需要且無旁藥替代，可用脫敏療法： ① ROSS脫敏法； ②島尾脫敏法。 ③ 如仍不能明確何種藥物引起的血液改變 ，必要時可做藥物激發(fā)試驗 ， 單藥從極少量開始 ， 注意觀察 。 ② 藥物機械性損傷 ， 如 PAS尿中濃度高 ， 結(jié)晶自尿中排泄可產(chǎn)生損傷 。 INH可引起狼瘡綜合征，可有肺間質(zhì)炎癥、肺纖維化、胸膜炎，多發(fā)生于間歇用藥，為變態(tài)反應(yīng)，發(fā)生率為 % 。 C類： 動物實驗證明殺胚胎或致畸，但未在人類研究證實，如 INH、 KM、 AMK等。 因此 ， 我國規(guī)定懷孕最初 3個月不使用利福霉素藥物 。 ② 對曾使用抗結(jié)核藥物發(fā)生肝腎功能嚴(yán)重?fù)p害的病人 ， 嚴(yán)禁使用同類藥物 。 （ 3） 注意檢查與監(jiān)測： ① 化療開始前檢查血常規(guī) 、 尿常規(guī) 、 肝腎功能及乙肝全套 ， 使用過程中 ， 定期檢查肝腎功能 、 血尿常規(guī) ， 尤其在頭 2月中 ， 每 1～ 2周檢查 1次 ， 以后每月檢查 1次 。 ● TB1 雖無致畸作用 ， 但因副反應(yīng)較多如皮膚過敏反應(yīng) 、 胃腸道反應(yīng) 、 骨髓抑制等而應(yīng)用較少； ● CS雖無致畸作用 ， 但對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有嚴(yán)重的毒性而避免使用； ● H、 P、 Z屬于 C類 ， E為 B類 ， 臨床使用中證實均無致畸作用 ， 認(rèn)為妊娠期可以使用 ， 僅是美國認(rèn)為 PZA致畸性的證據(jù)還不足未作為常規(guī)用藥 。 X類： 對胎兒有明顯致畸作用 ， 禁用 。 INH、 RFP、 PZA、 EMB導(dǎo)致糖代謝紊亂 ， 使胰島素用量增加 ， 合并糖尿病應(yīng)用胰島素時應(yīng)注意劑量的調(diào)整 。 ④ 藥物變態(tài)反應(yīng)引發(fā)的腎損傷，如血管性腎小球腎炎（ Ⅲ 型）、急性間質(zhì)性腎炎（ Ⅲ 、Ⅳ 型），有人對 RFP誘發(fā)的急性間質(zhì)性腎炎患者進行腎活檢，發(fā)現(xiàn)腎小球系膜區(qū)和血管袢及腎小管有 IgA、 IgM、 C4沉積，說明有抗原抗體免疫復(fù)合物參與其發(fā)??；另外腎活檢發(fā)現(xiàn)呈灶性分布的肉芽腫樣改變，提示可能有細(xì)胞免疫的參與。 處理 ① 最主要的是停用相關(guān)藥物 ， 有學(xué)者提出以下幾種血液病必須停藥和永久性停藥意見： ● 血小板減少紫癜或單純血小板減少在80 109/L以下者應(yīng)立即停藥； ● 全血細(xì)胞減少或再障性貧血應(yīng)永久性停藥或改用新藥； ● 血小板在 （ 3～ 4） 109/L以下者要永久性停藥或改用新藥； ● 急性溶血性貧血應(yīng)永久性停藥，如 RFP所致溶血反應(yīng)，停藥及相應(yīng)處治可恢復(fù)，如再次用藥可引起休克和急性腎功能衰竭。在各種血液異常中，以白細(xì)胞減少、血小板減少最為常見，還可發(fā)生血小板減少性紫癜、粒細(xì)胞缺乏癥、溶血性貧血、再障性貧血等，但較少。 ③ 重度者：如剝脫性皮炎 、 重癥多形性紅斑 ，處理： ●停用致敏藥 ， 立即住院搶救治療； ●口服抗過敏藥、大劑量維生素 C、 補液； ●靜脈給予足量糖皮質(zhì)激素如地塞米松 10—20mg或氫化可的松 300— 400mg加入 5%葡萄糖液500ml中靜脈點滴治療 ， 嚴(yán)重者可輸血漿或全血 。 重癥藥疹具有皮膚病變廣泛，全身癥狀突出，常伴有內(nèi)臟損害，死亡率高等特點。 ① 藥物治療過程中出現(xiàn)突發(fā)的發(fā)熱或原有熱度突然增高或持續(xù)不退，與臨床用藥規(guī)律不符合； ② 用藥中出現(xiàn)發(fā)熱經(jīng)檢查無感染現(xiàn)象，且一般情況皆較好； ③ 發(fā)熱伴有過敏性皮疹或嗜酸性粒細(xì)胞增多等； ④ 停用致熱藥后發(fā)熱可自退，再用后癥狀可迅速再發(fā)； ⑤ 病人有藥物過敏史，尤其現(xiàn)用藥物中有與其構(gòu)造相似者。 ④ 選擇抗生素時，除考慮不曾有致敏因素以外還應(yīng)避免選擇結(jié)構(gòu)相似具有共價抗原性的藥物。 抗組織胺藥：撲爾敏、塞庚定、非那根、苯海拉明等，主要用于對抗組胺參入變態(tài)反應(yīng)，對 Ⅰ 型變態(tài)反應(yīng)有效，對其它型無針對性，主要是用于止癢。優(yōu)點是不誤病人的治療，缺點是冒風(fēng)險大，如判斷不正確，可能導(dǎo)致更嚴(yán)重的后果。 如 PAS靜滴引起的溶血性貧血， RFP引起的血小板減少及血小板減少性紫癜、溶血性貧血等。重癥肌無力者禁用。 4 中樞神經(jīng)損害 臨床表現(xiàn) 有欣快感、煩躁不安、頭痛頭昏、失眠、多夢、幻覺、