【正文】 不向組織分布， Vd =（血漿容量）； ? 藥物向組織液均勻分布，Vd =36L（體液總?cè)萘浚? ? 藥物向組織中、低程度分布， ＜ Vd＜ 36L； ? 藥物向組織高度分布， Vd＞ 36L，這時血藥濃度很低， Vd可大于 36L。 ? 與消除速度常數(shù)一樣可以衡量藥物消除的快慢 。 專題三 生物利用度和生物等效性試驗 二、試驗原理 隔室模型 非線性藥動學模型 生理藥動學模型 統(tǒng)計矩模型等 經(jīng)典常用的是隔(房 )室模型 11 ? 如藥物進入體內(nèi)后立即分布及有關(guān)部位，瞬間完成分布，這時從藥動學觀點來看，整個機體是一個各部位間藥物轉(zhuǎn)運處于動態(tài)平衡的 “均一體 ”，即可以把整個機體看成一個 “隔室 ”，稱為 一 (單 )室模型 ； K X 專題三 生物利用度和生物等效性試驗 隔室模型 12 ? 如藥物進入體內(nèi)后立即布及機體的某些部位（如心、肝、腎等血流豐富組織），而較難進入另一些部位（如脂肪、骨骼等血流匱乏的組織）， ? 藥物完成向這些部位的分布，需要一段不容忽視的時間。 絕對生物利用度 ： 用靜脈注射劑為參比制劑。 1 模塊七 制劑有效性評價 2 專題一 藥物制劑的溶出釋放試驗 專題二 藥物制劑的吸收試驗 專題三 生物利用度和生物等效性試驗 模塊七 制劑有效性評價 3 ?掌握生物利用度、生物等效性的概念、試驗目的和原則。 相對生物利用度 ： 用吸收較好的劑型或制劑為參比制劑，通常用藥物的水溶液或溶液劑或同類型產(chǎn)品公認為優(yōu)質(zhì)廠家的制劑。 X0 Xc Xp k12 k10 專題三 生物利用度和生物等效性試驗 隔室模型 周邊室 中央室 ?若第二個隔室藥物分布速度仍有區(qū)別，則可劃分出第三個隔室等 13 消除器官主要為肝、腎等，所以藥物主要從 中央室 消除。 專題三 生物利用度和生物等效性試驗 二、試驗原理 （一） 模型參數(shù) 一室模型靜注時，體內(nèi)血藥濃度的變化表現(xiàn)為消除，所以血藥濃度下降一半所需要的時間即為 生物半衰期 。 專題三 生物利用度和生物等效性試驗 （ Vd） 二、試驗原理 19 ? 清除率 Cl ：整個機體或機體內(nèi)某些消除器官 、組織在單位時間內(nèi)消除掉相當于多少體積的流經(jīng)血液中的藥物 。 專題三 生物利用度和生物等效性試驗 二、試驗原理 23 ? 靜滴開始的一段時間內(nèi) ，血藥濃度急劇上升 ， 隨著t增大 ， 血藥濃度達到 穩(wěn)態(tài)血藥濃度 Css。 ? 達峰時間 和 血藥峰值 ，分別表示藥物在體內(nèi)吸收速度和吸收程度及作用強度。 專題三 生物利用度和生物等效性試驗 二、試驗原理 30 ? 通常 ?＞＞ β,給藥后經(jīng) 充 分 時 間 , 當t→∞, Ae?t→ 0,而 Beβt仍保持一定數(shù)值 ,這時 : C=Be βt 兩邊取對數(shù)，得： lgC =lgB － βt/ 1 10 100 0 2 4 6 8 10 12 t( h ) lgC ( μ g/ml) 血藥濃度 外推濃度 殘數(shù)濃度 C=Ae?t+Beβt 專題三 生物利用度和生物等效性試驗 二室模型靜脈推注給藥 31 二室模型血管外給藥 ? 藥物以一級吸收過程（一般口服或肌注）進入機體，按二室模型分布，血藥濃度經(jīng)時方程為三項衰減指數(shù)函數(shù)，分別代表藥 時曲線的 吸收相 、 分布相 及 消除相 。給藥劑量越大，血藥濃度越高。 思考 ：已知某藥的生物半衰期為 6h ，最小中中毒濃度是最低有效濃度的 。 專題三 生物利用度和生物等效性試驗 43 非線性藥物動力學 ?參與藥物代謝的酶，在藥物濃度超過某一界限時，其作用發(fā)生飽和。 動力學方程： C= — t 生物利用度和生物等效性試驗二、試驗原理 52 例 2 某藥 1g靜脈注射后測得血藥濃度數(shù)據(jù)如下： 專題三 生物利用度和生物等效性試驗 t（ h） 1 3 5 10 C（ μg/ml） 解： ，符合二室模型： A=， ? =， B= (μg/ml)， β= h1， kel= h1， k12=， k21= h1， AIC=－ 。 58 ? 末端血藥濃度的變化主要是消除 ， C=Ctne－ λzt (t≥tn) ? 故 A UC t n →∞ = ??t n∞ C d t = C t nλ z 專題三 生物利用度和生物等效性試驗 三、試驗方法 梯形面積法 （一） 生物利用度的測定 59 ? 各受試者血藥濃度數(shù)據(jù)及平均值與標準差列表并作圖， ? 求算藥動學參數(shù)，并求平均值和標準差。 專題三 生物利用度和生物等效性試驗 （二） 生物利用度和生物等效性的評價 62 、控釋制劑 ?單劑量、雙周期交叉試驗 ? 試驗過程與要求基本與普通制劑相同。 專題三 生物利用度和生物等效性試驗 、控釋制劑 （二） 生物利用度和生物等效性的評價 65 某藥給 10名健康受試者單劑量、空腹口服 2g（分別交叉服用溶液劑和片劑，每一受試者在接受溶液劑和片劑交叉試驗時至少間隔一周），服藥前采用空白血作對照，服藥后 2h進餐，每隔一定時間采血，測定血中藥物含量，結(jié)果如下： 專題三 生物利用度和生物等效性試驗 【問題解決】 66 專題三 生物利用度和生物等效性試驗 【問題解決】 血藥濃度（ μ g /m l ）溶液劑 片劑 2 3 4 5 6 時間(h)67 溶液劑 ： lgC=+ (r=) λzR = =(h1) 片劑 ： lgC =－ (r=) λzT = =(h1) 解 ： 求 λz值 將血藥濃度對數(shù)經(jīng)時曲線尾段化直 (2～ 6h) 專題三 生物利用度和生物等效性試驗 68 計算生物利用度 按梯形法求算 AUCo→ 6 溶液劑 AUCo→6 =（ +） +（ +） +（ +） +（ +） +（ +）