【正文】 2. 毒性反應 (toxic reaction)： 劑量過大或在體內蓄積過多 ， 可預知 ， 可避免 。 急性毒性：循環(huán) 、 呼吸及神經系統(tǒng)；慢性毒性 : 肝 、 腎 、 骨髓 、 內分泌等 。 癥狀與藥物固有作用一致 ， 與劑量有關 。 有三種配體： ? 激動藥：激活并穩(wěn)定 R*，使 R→R* ，產生激活作用 ? 反向激動藥：結合并促使 R*→R ，產生拮抗作用 ? 拮抗藥：與 R*、 R結合，拮抗激動藥和反向激動藥作用 ? 拮抗藥 （ antagonist） 有較強的親和力，但無內在活性的藥物。 Q:試說明零級消除動力學與一級消除動力學各有何特點？ 三、膽堿受體激動藥 毛果蕓香堿（匹羅卡品） ? 藥理作用： 直接激動 M受體產生 M樣作用，眼和腺體作用明顯 ? 眼：滴眼后引起縮瞳、降低眼內壓和調節(jié)痙攣 ? (1)縮瞳：興奮瞳孔虹膜括約肌上的 M受體，使虹膜括約肌收縮，瞳孔縮小。劑量過大或口服給藥時可出現(xiàn) M受體過度興奮的癥狀。 ? （ 3）骨骼肌神經肌肉接頭： ? 新斯的明 興奮骨骼肌的作用強大 ，其機制是 ? 直接興奮作用 抑制神經肌肉接頭 AChE 增強內源性釋放 AChE。 擬膽堿藥 ? 擬膽堿藥分兩類，興奮受體抑制酶 ? 匹羅卡品作用眼，外用治療青光眼 ? 新斯的明抗酯酶，主治重癥肌無力 ? 毒扁豆堿毒性大，作用眼科降眼壓 五、 M膽堿受體阻斷藥 阿托品 ? 藥理作用： 可競爭性地拮抗 Ach 或其他 M 膽堿受體激動藥對 M 受體的激動作用； 對 M膽堿受體有高度的選擇性，對亞型選擇性低；對外源性 Ach作用強，對內源性 Ach作用弱，其原因內源性 Ach 釋放的量大，而離受體較近易于激動受體；大劑量對 N1也有阻斷作用；阿托品對 Ach的生物合成、貯存、釋放過程均無影響。 ? 阿托品可阻斷突觸前膜 M1受體，促進 Ach的釋放所致（突觸前膜 M1受體激動時負反饋抑制 Ach的釋放）。 ? 臨床應用 : ? ： ? (1)全身麻醉前給藥 ：目的是減少呼吸道腺體的分泌防止吸入性肺炎的發(fā)生； ? (2)嚴重盜汗和流涎癥。 ? 不良反應： ? 1. 治療量常見的副作用：口干、視力模糊、心悸、皮膚干燥、體溫升高、尿潴留等。 ? 血管收縮強度順序是： ? 皮膚、粘膜血管 ?腎臟血管 ?腦、肝、腸系膜血管 ?骨骼肌血管 ? 冠狀血管舒張，血流量增加。 ? ： ? 小劑量 NA興奮心臟，收縮壓升高，血管收縮不明顯，舒張壓不變，脈壓差 變大 。 去甲腎上腺素（ a） ? 去甲強烈縮血管，升壓作用不翻轉 ? 只能靜滴要緩慢，引起腎衰很常見 ? 局部缺血能壞死，停藥熱敷用（ a）阻斷 ? 用藥期間看尿量，休克早用間羥胺 ? 藥物中毒低血壓，稀釋口服可止血 腎上腺素 ? 藥理作用： 激動 a1受體和 ? ?2受體 ： ? 激動 ?1受體 ，心臟興奮性增加，心收縮力加強，傳導加快，心率加快，心輸出量增加。 ? 較大劑量 Adr： ? R占優(yōu)勢 ,收縮壓 ?/舒張壓 ?，脈壓差 變小 。 ? Adr： ? ①激動激動 a ?1受體，改善心功能，升高血壓； ? ②激動激動 ?2受體，支氣管擴張，呼吸困難改善； ? ③激動激動 ?2受體，抑制過敏質釋放。 ? 臨床應用： ? ：中毒性、心源性、感染性、出血性、中樞性； ? 、 心排出量降低、周圍血管阻力增高 而已補足血容量的情況更有意義。 ? ：興奮心臟（心縮力、心率、心排量），機制：BP↓ ?反射作用；阻斷 ? 2?負反饋取消 ?NA釋放 ? 。 (membrane stabilizing activity) ? 有些 ?受體阻斷藥可降低細胞膜對離子的通透性，具有與局麻藥及奎尼丁樣 的作用，稱膜穩(wěn)定作用。 (4)局麻藥對不同種類的神經纖維有不同的選擇性和敏感性。 常用局麻藥 ? 普魯卡因 的臨床作用及不良反應： ? ，粘膜穿透力弱， 不能用于表面麻醉 。 ? ，過敏時發(fā)生休克， 用藥前皮試 。 ? 毒性大，安全范圍小 ，毒性比普魯卡因大 24倍。 ③ 產生耐受性 、 依賴性慢 。 ? BZ + BZ結合位點（結合） ? 過量中毒可用 氟馬西尼 進行鑒別診斷和搶救。 苯妥英鈉（大侖?。? ? 苯妥英鈉大侖丁，抑制 PTP膜穩(wěn)定 ? 阻滯 Na和 Ca通道，動作電位難形成 ? 三叉舌咽神經痛，大發(fā)局限是首選 ? 抗室性心律失常，特別適用強心苷 卡馬西平 ? 藥理作用： ? 阻滯 Na+通道，抑制 癲癇灶 及其 周圍神經元放電 。 ? 主要不良反應 ： 粒細胞 ↓ 乙琥胺 ? 小發(fā)作的首選藥，其他癲癇無療效 ? 抑制 GABA轉氨酶，抑制 T型 Ca通道 ? 主要不良反應是，導致粒細胞減少 丙戊酸鈉 ? 臨床應用： ? 屬 廣譜類抗癲癇藥 ，尤對 小發(fā)作效好 ，但因有肝毒性，不作首選。 十一、抗帕金森病藥 左旋多巴（ Ldopa） ? 體內過程： ? 口服后主要在 小腸 經主動轉運系統(tǒng)而迅速吸收。 ? 藥理作用： ? Ldopa屬 DA的前體藥，本身無藥理活性。 對 PD療效不明顯，加重癡呆癥狀，副作用較多，現(xiàn)少用。 （二）植物神經系統(tǒng)的作用 ? 無治療意義，主要表現(xiàn)為副反應。 ? 不良反應： 常見不良反應 ： ? 中樞抑制癥狀（ 嗜睡、淡漠、無力等 ） ? M受體阻斷癥狀（ 口干、便秘、視力模糊等 ） ? α受體阻斷癥狀（ 體位性低血壓 ） ? 青光眼禁用 。 過敏反應： ? 常見皮疹、皮炎、光敏性皮炎。連續(xù)用藥 2~3周后療效才顯著。 ? 消除病人對疼痛的焦慮和恐懼。 ? 針尖樣瞳孔為中毒特征 。 ? 機理： ① 擴張外周血管，減輕心臟負荷，促進肺水腫液吸收。 ? 不良反應： ? 中樞抑制 ? 大劑量：擬精神副作用 ? 反復局部注射易產生膿腫，也可產生 生理性依賴 。 ? 對病毒感染患兒不宜用阿司匹林 ，可用 對乙酰氨基酚 代替。 ? Q:比較氯丙嗪與對乙酰氨基酚解熱作用的差異 非選擇型環(huán)氧酶抑制劑 芳基丙酸 類 ——布洛芬 ? 藥理作用： ? 非選擇性環(huán)氧酶抑制劑， 抑制 PGs產生 ，具有較好抗炎、解痛作用 ? 臨床應用： ? 用于 風濕性關節(jié)炎、關節(jié)炎和痛經 。 ? Ⅰ C類：明顯阻鈉，明顯減慢傳導，對復極影響小。 普萘洛爾 ? 藥理作用： ? 阻滯心肌 β 受體，能抑制竇房結、心房、浦氏纖維自律性，此作用在運動及情緒激動時尤為明顯 ? 降低兒茶酚胺所致的晚后除極而防止觸發(fā)活動，減慢房室結傳導。 ? 心肌抑制作用和擴張冠脈和外周血管的作用。 ? 口服注射室上性，維拉帕米是首選。 ? 臨床應用： 主要用于 CHF和房撲、房顫的治療 ? CHF：凡是收縮功能障礙者，都可用強心苷， 伴房顫者是最佳選擇： ⑴對 高血壓病、輕度心瓣膜病所致者為最佳適應癥 。可見各種類型的心律失常，以 室性早搏 為多見早見，致命的是心室纖維顫動。 ： 減輕鈉水潴留，降低心臟前負荷。常與其他藥物聯(lián)合應用，主要用于 腎功能不良或不耐 ACEI的 CHF者 。 保護缺血心肌細胞，減輕缺血損傷 與 NO的形成有關，減輕缺血損傷，縮小心梗范圍。 ： ? 可增加缺血區(qū)和心內膜下的血液灌注量，是通過抑制心肌收縮力和減慢心率，使冠脈的灌注時間延長，灌流量增加而產生的。 ? 臨床應用： 可用于各型心絞痛的治療，對 變異性心絞痛最為有效 。 ⑵長期用藥機制： ①排鈉使血管壁細胞內鈉量減少，鈉 —鈣交換，使胞內鈣含量減少，血管平滑肌舒張而降壓； ②胞內鈣減少可使血管平滑肌對收縮血管物質的反應性降低； ③可誘導動脈壁產生擴張血管物質，如激肽、前列腺素等。 ? 廣泛用于高血壓的治療， 對輕、中度高血壓有效，高血壓伴有心絞痛者療效好并能減少發(fā)作次數，心排出量及腎素活性偏高者及伴有腦血管病變者療效也較好。是臨床抗高血壓一線藥； ? ，不易引起電解質紊亂和脂質代謝障礙； ? ，對心臟產生保護作用。 ? 用于各型高血壓，長期應用防改建?，F(xiàn)臨床常用其緩釋劑（長效）進行治療，可與其他藥物合用。 其他經典抗高血壓藥物 一、交感神經抑制藥 （一）中樞性降壓藥： ? 可樂定 Clonidine，又稱二氯苯胺咪唑啉： ? 口服給藥可見明顯的降壓作用，作用中等偏強； ? 對胃腸道的分泌和運動有抑制作用，適用于 患胃腸道潰瘍病的高血壓患者 ? 對中樞神經系統(tǒng)有鎮(zhèn)靜作用，作為嗎啡成癮戒毒的藥物 （二）神經節(jié)阻斷藥： ? 樟磺咪芬（ trimetaphan）： ? 阻斷交感神經節(jié)而發(fā)揮強而快的降壓作用。 氯沙坦 ? 藥理作用及作用機制： ? 血管緊張素 Ⅱ 受體（ AT1）阻斷藥（ ARB） 選擇性阻斷 AT1受體，作用強效，其代謝產物亦有較強的阻斷作用，抑制血管收縮，降低外周阻力，使血壓下降，并能逆轉肥大的心肌細胞。 ? 不良反應： 發(fā)生率較低，主要有 ? ： 見于開始劑量過大； ? ： 常見于用藥后 1 周，與激肽在肺部積聚有關； ? ： 可見于伴有腎功能不全或服用保鉀利尿藥者； ? ： 能增強對胰島素的敏感性； ? 5. 腎功能損傷： 在腎動脈阻塞或腎動脈硬化造成的雙側腎血管病患者 , ACEI可加重腎功能損傷。它們在低劑量時主要作用于心臟，而對支氣管的影響小，對伴有阻塞性肺疾病的高血壓患者相對安全些 。 利尿藥 ? 利尿藥氫氯噻嗪，臨床一線抗壓藥。 ? 降心耗氧擴血管，保護心肌缺血區(qū)。 ? 對 伴有高血壓或心律失常者 更為適用。 ? 作用機制： ? 硝酸酯類藥物能在平滑肌細胞和內皮細胞中被生物降解產生 NO， 通過 NO擬內源性血管內皮舒張因子（ EDRF） 而起作用。作用快、強、短。 ：能降低全身血管阻力，增加心排出量；降低左室舒張末壓及容積，改善心舒張功能；降低腎血管阻力，增加腎血流量，增加運動耐力。 ： 較常見如厭食、惡心、嘔吐、腹瀉等。 ⑶對嚴重心瓣膜病、擴張性心肌病、 心肌肥厚 、舒張性心力衰竭為禁忌癥。能顯著加強衰竭心臟的收縮力，增加心輸出量。 抗心律失常藥 ? 心律失常藥很多，四大種類藥十個。 ? 對由運動和情緒激動、甲狀腺功能亢進和嗜鉻細胞瘤等所誘發(fā)的室性心律失常亦有效。 ? Ⅱ 類 ?腎上腺素受體阻斷藥： 代表藥有 普萘洛爾 等。 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥 ? 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥，阿司匹林是代表 ? 解熱鎮(zhèn)痛抗風濕，小量使用能抗凝 ? 胃腸反應最常見，出血傾向可加重 ? 病毒感染不宜用，兒童瑞夷綜合征 ? 過敏反應如哮喘，堿化尿液水楊酸 十五、鈣拮抗劑 Q:選擇性作用于電壓依賴性鈣通道 L亞型的藥物如何分類？寫出各類代表藥物 鈣拮抗藥的分類及藥名 ? 選擇性鈣拮抗藥： 1. 苯烷胺類 ： 維拉帕米 、加洛帕米等 2. 二氫吡啶類 (DHP) ： 硝苯地平、氨氯地平 、尼莫地平等。 抑制中樞環(huán)加氧酶 COX3和 /或 COX2b，具有較好解熱、鎮(zhèn)痛作用。 ? 大劑量（ 35g） ：有明顯消炎抗風濕，使 急性風濕熱患者退熱 ，關節(jié)紅、腫、痛緩解，血沉下降，主觀感覺良好，是臨床首選藥之一。 ③ 降低呼吸中樞對 CO2敏感性，緩解急促淺表的呼吸。 ? 因抑制呼吸使體內 CO2蓄積，擴張腦血管，使顱內壓增高。 ? 可能與 中腦腹側背蓋區(qū)－伏隔核多巴胺能神經通路 與阿片肽 /受體系統(tǒng)互動有關。 ? 臨床應用： 抗抑郁： ? 內源性抑郁癥、更年期抑郁癥 佳 ? 反應性抑郁癥 一般 ? 精神病的抑郁癥狀 差 治療遺尿癥： 療程以 3個月為限 焦慮和恐怖癥 抗躁狂癥藥 ——碳酸鋰 ? 藥理作用： 在治療濃度抑制去極化和鈣離子依賴的 NA和 DA叢神經末梢釋放，而不影響或促進 5HT的釋放； 攝取突觸間隙中兒茶酚胺，并增加其滅活； 抑制腺苷酸環(huán)化酶和磷脂酶 C所介導的反應； 影響 Na、 Ca、 Mg的分布，影響葡萄糖代謝。 精神異常： ? 意識障礙、興奮、躁動、抑郁、幻覺、妄想等。靜脈注射可致血栓性靜脈炎，應以生理鹽水或葡萄糖溶液稀釋后緩慢注射。 ? 減少 催乳素 釋放抑制因子的釋放 ? 抑制 促性腺激素 的釋放 ? 抑制 垂體生長激素 釋放 ? 臨床應用： 精神分裂癥 ： ? 主要用于 Ⅰ 型 精神分裂癥治療