羥基的保護(hù)與去保護(hù)藥明康德講座(完整版)
【正文】 ? 在游離伯胺或仲胺基的存在下，能夠?qū)αu基進(jìn)行保護(hù) 任何羥基硅醚都可以通過四烷基氟化胺如 TBAF脫除，其主要原因是硅原子對(duì)氟原子的親和性遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于硅 氧之間的親和性。T E S O R 39。6 硅醚去保護(hù) 硅醚可以用 酸 或 堿 或 四烷基氟化胺 脫去 在用 TBAF裂解硅醚后，分解產(chǎn)生的四丁銨離子有時(shí)通過柱層析或 HPLC很難除干凈，而季銨鹽的質(zhì)譜豐度 (Bu4N+: 242)又特別的強(qiáng)有時(shí)會(huì)干擾質(zhì)譜，因此這時(shí)需要使用四甲基氟化銨或四乙基氟化銨來脫除。 7 三甲基硅醚 (TMSOR) 12H OOO T E SH O B z OHO A cOA c OT M S OOO T E SM e 2 H S i O B z OHO A cOA c OT M S C l , i m d a z o l eJ . O r g . C h e m . 1 9 9 6 , 6 1 , 2 0 6 5許多硅基化試劑 (如 TMSCl， TMSOTf)均可用于在各種醇中引入三甲基硅基。相對(duì)來說對(duì)酸敏感些。 TBDMS基團(tuán)在酸性條件下不易遷移?；亓髑闆r下，這類烷基化在乙腈中速度比丙酮中要快四倍左右，因此一般用乙腈做溶劑居多。 在反應(yīng)體系中加入 Pyridine 可使對(duì)甲氧芐基和芐基氫解產(chǎn)生區(qū)別 。盡管如此， 它仍是有機(jī)合成中一個(gè)非常有用的保護(hù)基團(tuán)，它的成本低，易于分離，對(duì)大多數(shù)非質(zhì)子酸試劑有一定的穩(wěn)定性，易于被出去。但它在中等強(qiáng)度的酸性條件（ 1N HCl，回流， 10小時(shí)）下穩(wěn)定。這些酰基化對(duì)伯醇選擇性要大于仲醇，選擇性特戊?；?苯甲酰 乙?；?； 有時(shí)特戊酰基可化學(xué)選擇性的上在伯醇上。其總體上的穩(wěn)定性，使得烯丙醚成為許多反應(yīng)系列中的主干。 18 烷氧基甲基醚或烷氧基取代甲基醚 MOM是一般是通過 MOMClDIEA 引入；其對(duì)酸還是較為穩(wěn)定的，一般它的脫除需要在強(qiáng)酸條件下進(jìn)行。但甲氧基取代的芐基醚較未取代的芐基醚更容易通過氧化去保護(hù)。 芐基醚的裂解主要是通過催化加氫的方法， Pd是理想的催化劑，用 Pt時(shí)會(huì)產(chǎn)生芳環(huán)上的氫化作用。該醚對(duì) 80%乙酸穩(wěn)定，后者可用于脫除醚中TBDMS，三苯甲基，四氫吡喃保護(hù)基也對(duì) HBr /AcOH， 12℃ ， 2min；對(duì)25%~75%甲酸， 25℃ ， 2h~6h；以及 50%三氟乙酸， 25℃ ， 15min穩(wěn)定。 在伯、仲醇中，TBS基相對(duì)來說較易于與伯醇反應(yīng)。 8 叔丁基二甲基硅醚 (TBDMSOR or TBSOR) 在化學(xué)合成中，采用硅基化進(jìn)行羥基保護(hù)生成叔丁基甲基硅基醚是應(yīng)用較多的方法之一。在這些例子中，分子結(jié)構(gòu)中空間阻礙是產(chǎn)生相反選擇性的原因。T B D M S O R 39。 5 硅醚保護(hù)的穩(wěn)定性 硅醚對(duì)酸和堿都敏感； 但是不同的硅醚對(duì)酸，堿有相對(duì)的穩(wěn)定性。羥基保護(hù)主要將其轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的醚或酯，以醚更為常見。 在含有多官能團(tuán)復(fù)雜分子的合成中，如何選擇性保護(hù)羥基和脫保護(hù)往往是許多新化合物開發(fā)時(shí)的關(guān)鍵所在，如紫杉醇的全合成。 硅 氮鍵的結(jié)合遠(yuǎn)比硅 氧鍵來的弱，硅原子優(yōu)先與羥基上的氧原子結(jié)合，這正是與其他保護(hù)基的不同之處。S i O R 39。 一般情況下，在 TBDMS基團(tuán)存在時(shí)，斷裂 DEIPS( 二乙基異丙基硅基 ) 基團(tuán)是較容易的，但實(shí)際得出的一些結(jié)果是相反的。一般來說，空間位阻較小的醇最容易硅基化，但同時(shí)在酸或堿中也非常不穩(wěn)定易水解 ,三甲基硅基化廣泛用于多官能團(tuán)化合物，生成的衍生物具有較高的揮發(fā)度而利于其相色譜和質(zhì)譜分析。TBS醚的生成和斷裂的難易取決于空間因素，因此常常用于對(duì)多官能團(tuán)，位阻不同的分子進(jìn)行選擇性保護(hù)。 TBDPS醚對(duì) K2CO3 /CH3OH，對(duì) 9M氨水、 60℃ 、 2h；對(duì) MeONa（ cat.）/CH3OH、 25℃ 、 24h均穩(wěn)定。若反應(yīng)速度慢可用 DMF做溶劑，提高反應(yīng)溫度，或加 NaI,KI催化反應(yīng)。 13 芐基的氫解 Solvent Reaction rate(mm H2 / min / cat) THF 40 Hexanol 25 Methanol 5 Toluene 2 Hexane 6 芐基的氫解（脫保護(hù)）有溶劑的作用，如下列表
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