羥基的保護與去保護藥明康德講座(完整版)
【正文】 ? 在游離伯胺或仲胺基的存在下，能夠對羥基進行保護 任何羥基硅醚都可以通過四烷基氟化胺如 TBAF脫除，其主要原因是硅原子對氟原子的親和性遠遠大于硅 氧之間的親和性。T E S O R 39。6 硅醚去保護 硅醚可以用 酸 或 堿 或 四烷基氟化胺 脫去 在用 TBAF裂解硅醚后，分解產生的四丁銨離子有時通過柱層析或 HPLC很難除干凈，而季銨鹽的質譜豐度 (Bu4N+: 242)又特別的強有時會干擾質譜，因此這時需要使用四甲基氟化銨或四乙基氟化銨來脫除。 7 三甲基硅醚 (TMSOR) 12H OOO T E SH O B z OHO A cOA c OT M S OOO T E SM e 2 H S i O B z OHO A cOA c OT M S C l , i m d a z o l eJ . O r g . C h e m . 1 9 9 6 , 6 1 , 2 0 6 5許多硅基化試劑 (如 TMSCl， TMSOTf)均可用于在各種醇中引入三甲基硅基。相對來說對酸敏感些。 TBDMS基團在酸性條件下不易遷移。回流情況下，這類烷基化在乙腈中速度比丙酮中要快四倍左右，因此一般用乙腈做溶劑居多。 在反應體系中加入 Pyridine 可使對甲氧芐基和芐基氫解產生區(qū)別 。盡管如此， 它仍是有機合成中一個非常有用的保護基團，它的成本低，易于分離，對大多數非質子酸試劑有一定的穩(wěn)定性，易于被出去。但它在中等強度的酸性條件（ 1N HCl，回流， 10小時）下穩(wěn)定。這些酰基化對伯醇選擇性要大于仲醇，選擇性特戊酰基 苯甲酰 乙?；?有時特戊?；苫瘜W選擇性的上在伯醇上。其總體上的穩(wěn)定性，使得烯丙醚成為許多反應系列中的主干。 18 烷氧基甲基醚或烷氧基取代甲基醚 MOM是一般是通過 MOMClDIEA 引入；其對酸還是較為穩(wěn)定的，一般它的脫除需要在強酸條件下進行。但甲氧基取代的芐基醚較未取代的芐基醚更容易通過氧化去保護。 芐基醚的裂解主要是通過催化加氫的方法， Pd是理想的催化劑，用 Pt時會產生芳環(huán)上的氫化作用。該醚對 80%乙酸穩(wěn)定，后者可用于脫除醚中TBDMS，三苯甲基，四氫吡喃保護基也對 HBr /AcOH， 12℃ ， 2min；對25%~75%甲酸， 25℃ ， 2h~6h；以及 50%三氟乙酸， 25℃ ， 15min穩(wěn)定。 在伯、仲醇中，TBS基相對來說較易于與伯醇反應。 8 叔丁基二甲基硅醚 (TBDMSOR or TBSOR) 在化學合成中，采用硅基化進行羥基保護生成叔丁基甲基硅基醚是應用較多的方法之一。在這些例子中，分子結構中空間阻礙是產生相反選擇性的原因。T B D M S O R 39。 5 硅醚保護的穩(wěn)定性 硅醚對酸和堿都敏感； 但是不同的硅醚對酸，堿有相對的穩(wěn)定性。羥基保護主要將其轉變?yōu)橄鄳拿鸦蝓?，以醚更為常見? 在含有多官能團復雜分子的合成中，如何選擇性保護羥基和脫保護往往是許多新化合物開發(fā)時的關鍵所在，如紫杉醇的全合成。 硅 氮鍵的結合遠比硅 氧鍵來的弱，硅原子優(yōu)先與羥基上的氧原子結合，這正是與其他保護基的不同之處。S i O R 39。 一般情況下，在 TBDMS基團存在時，斷裂 DEIPS( 二乙基異丙基硅基 ) 基團是較容易的，但實際得出的一些結果是相反的。一般來說，空間位阻較小的醇最容易硅基化，但同時在酸或堿中也非常不穩(wěn)定易水解 ,三甲基硅基化廣泛用于多官能團化合物，生成的衍生物具有較高的揮發(fā)度而利于其相色譜和質譜分析。TBS醚的生成和斷裂的難易取決于空間因素，因此常常用于對多官能團，位阻不同的分子進行選擇性保護。 TBDPS醚對 K2CO3 /CH3OH，對 9M氨水、 60℃ 、 2h；對 MeONa（ cat.）/CH3OH、 25℃ 、 24h均穩(wěn)定。若反應速度慢可用 DMF做溶劑，提高反應溫度，或加 NaI,KI催化反應。 13 芐基的氫解 Solvent Reaction rate(mm H2 / min / cat) THF 40 Hexanol 25 Methanol 5 Toluene 2 Hexane 6 芐基的氫解（脫保護）有溶劑的作用，如下列表
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