【正文】 現(xiàn)有的 HIV 逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑研究其納米載藥、釋藥系統(tǒng)的品種有齊多夫定、司他夫定、去羥肌苷和扎西他濱等 4 種藥物，拉米夫定的納米載藥、釋藥系統(tǒng)主要是研究其肝靶向性，用于治療乙型病毒性肝炎，將在抗肝炎病毒藥論述。 h/mL） AUMC(S1) AUMC(S2) MRT（ h） VRT（ h2） k 抗人免疫缺陷病毒藥物 人免疫缺陷病毒（ HIV）所致獲得性免疫缺 陷綜合征（ acquired immunodeficiency syndrome），簡稱艾滋?。?AIDS）是危害性極大、死亡率很高的傳染病 , 據(jù) 2022 年 12 月世界衛(wèi)生組（ WHO） 和 聯(lián)合國艾滋病規(guī)劃署 聯(lián)合公布的 全球艾滋病流行報告，全世界 現(xiàn)有 AIDS 患者和 HIV 攜帶者人數(shù)為 3940萬， 2022 年 新增感染者 490 萬， 死 亡 310 萬 。 s。 研究概況 1986 年美國 FDA 首次批準在氣霧罩內(nèi)治療小兒合胞病毒感染。在研的藥物有利巴韋林左旋異構(gòu)體（ levovirin）及其前藥韋拉米定（ viramidine），均處在Ⅲ期臨床試驗階段，預計 2022～ 2022 年可投入臨床使用。 前體 脂質(zhì)體 可 解決脂質(zhì)體以混懸液形式貯存的一系列穩(wěn)定性問題，如藥物滲漏、粒子聚集、磷脂氧化 和 降解等，利于脂質(zhì)體制劑的產(chǎn)業(yè)化和商品化。它屬于一種自組裝藥物釋藥藥系統(tǒng)（ selfassembled drug delivery systems SADDS）。自 1962 年至 2022 年底 ，經(jīng)世界各國批準使用的合成 抗病毒藥共 56 個品種，其中廣譜抗病毒藥 1 個，抗艾滋病病毒（ HIV）藥 21 個，抗皰疹病毒藥 22 個，抗人乳頭瘤狀病毒藥 1 個，抗呼吸道病毒藥 5 個，抗肝炎病毒藥 3 個，其他類別 3個。 抗病毒藥物的研究現(xiàn)狀 對病毒性疾病的治療，目前仍缺乏專屬性強的藥物。臨床上常用的藥物有： 抑制病毒復制的抗病毒藥 。我國抗病毒藥物的研究與開發(fā)起步較晚，至今獲得生產(chǎn)批文的抗病毒藥有 25 個，其中廣譜抗病毒藥 1 個，抗 HIV 藥 6 個，抗皰疹病毒藥 11 個，抗人乳頭瘤狀病毒藥 1 個，抗呼吸道病毒藥 3 個，抗肝炎病毒藥 1 個，其他類別 2 個，有近 40％的品種是國外早已淘汰的或年產(chǎn)僅幾公斤的外用藥 [1]。藥質(zhì)體中脂質(zhì)前藥的兩親性使其對生物膜有很好的親和性和透過性，高度分散特性又使其在體內(nèi)有靶向性和黏附性，是一種高效的新載藥系統(tǒng)。 抗壞血酸棕櫚酸酯 脂質(zhì)體 （ aspasomes）載藥 納米 囊 抗壞血酸棕櫚酸酯 是穩(wěn)定性良好的親脂性化合物， 兼 有抗氧化作用和透皮性能，用溶劑蒸發(fā)法將其與膽固醇和 磷酸雙十六烷基酯 制成脂質(zhì)薄片，再分散于含藥的磷酸緩沖溶液中，可制成載藥 aspasomes 脂質(zhì)體 納米囊泡 或納米乳，用于 釋藥制劑 。 利巴韋林（三氮唑核苷、病毒唑）： 一般特性 利巴韋林為白色結(jié)晶狀粉末，無臭、無味。 1994 年擴大適應癥，單用或與重組基因 α2a、 α2b 干擾素合用治療丙型病毒性肝炎；我國于 1973 年研制成功， 1980 年鑒定投產(chǎn)。 脂質(zhì)體乳液對肝臟有較強的靶向性，而鼻腔給藥，能提高藥物在肺部的分布，但對于藥物穿透血腦屏障無促進作用；急性毒性試驗 [6]表明，腹腔注射 LD50為 177。自 20 世紀 80 年代初發(fā)現(xiàn)第一批病例，至今累計 死于AIDS 的總?cè)藬?shù)已經(jīng) 超過 3000 萬 ； 中國現(xiàn)有 HIV 感染者 約 84 萬人；其中， AIDS 病人約 8 萬例 ，已死亡近 10 萬人。 齊多夫定（ zidovudine、 AZT） (1) 一般特性 AZT 為白色或談黃色結(jié)晶，在 25℃水中溶解度為 ；能選擇性抑制 HIV 逆轉(zhuǎn)錄酶，阻斷病毒 DNA 鏈的延伸而不干擾宿主細胞聚合酶；在細胞內(nèi)抗 HIVⅠ病毒病變的半數(shù)抑制濃度 (ID50)為，抗 HIVⅡ為 。國外批準的制劑有膠囊、片劑、靜脈注射劑及糖漿劑；我國 2022 年批準生產(chǎn)原料藥及上述 4 種制劑以及我國自行研制的靜脈注射凍干粉針劑，也批準英國和加拿大進口膠囊 7 劑。 20nm，載藥量為 48～ 55％， δ 電位 177。 ％經(jīng)腎臟排泄，另有 177。 AZT 結(jié)合到納米粒子后能選擇性被富含巨噬細胞的器官所吸收，而巨噬細胞是 HIV 感染過程最重要的靶細胞之一，將抗 HIV 藥物制成納米載藥制劑有利于提高抗 HIV 的療效。脂質(zhì)和表面活性劑的比例對 AZTPSLN 的粒徑和載藥量影響不大，增加表面活性劑的比例對 δ 電 位有一定的的影響，脂質(zhì)和表面活性劑的比例對 AZTPSLN 的粒徑、載藥量和 δ電位影響如表 32 所示。 8 80/20 281177。 圖 34（ a）載帶負電荷 AZTPSLN 電鏡掃描圖 圖 34(b) 帶負電荷 SLNs 電鏡掃描圖 Hashem[13]等的另一項研究將上述帶負電荷的 SLNs 用二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺 N（聚乙二醇） 2022（ PEPEG）包裹，考察其在 50％牛血請培養(yǎng)液的穩(wěn)定性；并將 SLN 與 [3H]AZTP 結(jié)合，研究其在小鼠體內(nèi)的生物分布。其血藥濃度曲線及在各個組織的分布如圖 35 及圖 36 所示。 aspasomes 脂質(zhì)體載 AZT 納米囊在體外有緩釋作用，雙分子層結(jié)構(gòu)中所含膽固醇的比例對 AZT 的釋放速度有一定的影響，含量為 45％的 AZT 納米囊釋放速度最慢，但膽固醇含量與釋放速度并不形成線性關系。 177。 177。 司他夫定（ stavudine、 d4T） (1) 一般特性與研究概況 司他夫定為白色或類白色結(jié)晶，在 25℃水中溶解度為 。 （ 2）聚合物載司他夫定納米粒 YungChih Kuo [15]用乳化催化法合成聚氰基丙烯酸丁酯納米粒（ PBCANPs）及用游離基催化聚合 13 法制備甲基丙烯酸甲酯與甲基丙烯酸磺基丙酯共聚物的納米粒（ MMASPMNPs），再將 d4T 吸附于聚合物納米粒的表面，經(jīng)冷凍干燥獲得載藥納米粒。粒徑 800nn，載藥量為 3367％。成人體重≥ 60kg，口服片劑 200mg，一日 2 次，或腸溶膠囊 400mg，一日 1 次。 3393mg/L推薦劑量為口服 ，一日 3 次。 HIV 基因組中 gag和 gag/pol 基因各編碼一個多蛋白前體（ p55 及 p160），均需病毒蛋白酶進行酶解，加工為成熟的結(jié)構(gòu)蛋白和功能蛋白，在 HIV 復制周期中起關鍵作用， HIV 蛋白酶一旦受到抑制，可防止病毒前體多肽裂解為蛋白酶，阻止 HIV 的子代病毒成熟，成為不具有感染性的病毒顆粒。 SQV 是羥乙基胺擬肽類衍生物，能競爭性抑制 HIV 蛋白酶介導的 gag 和 gag/pol 多蛋白前體的切割，從而抑制 HIV 蛋白酶的活性，在外周血淋巴細胞培養(yǎng)內(nèi)抑制 HIV1 和 HIV2 的 IC50為 ～ nmol/L，細胞毒性（ TD50）為 5～ 100μmol/L。粒徑的分布與起始反應的壓力（ 50～ 200 大氣壓、噴射時間（ 90～ 180 分鐘）和表面修飾劑的性質(zhì)有關。沙喹那韋環(huán)糊精包合物的載藥納米粒適合于制備口服載藥釋藥制劑，將有利于改善口服生物利用度。臨床推薦劑量為口服 600mg。 LPV 也通過肝臟 CYP3A 代謝，單服 LPV 的血藥濃度很低，若與 RTV 組成固定處方（ 4： 1），可顯著增加 2種藥物的血藥濃度。 1996 年 3月美國 FDA 首次批準膠囊劑上市，有 4 種規(guī)格（ 100、 200、 333 及 400mg），推薦劑量為 800mg ，一日 3 次。通過膽汁分泌代謝， 75％由糞便排泄， 14％隨尿液排出，血漿蛋白結(jié)合率為 90%，大部分為 a1酸糖蛋白?？诜?TPV 500mg，加服RTV200mg，一日 2 次，連服 2 周，穩(wěn)態(tài) Tmax 為 ～ 小時， Cmax為 ～ ， AUC 為 710～851μmol/L美國 FDA于 2022 年 3 月首次批準 HIV 融合抑制劑恩福韋肽（ enfuvirtide）凍干注射劑上市，恩福韋肽是含 36個氨基酸的多肽，成人皮下注射 90mg，一日 2 次； 6～ 16 歲患者，按體重，皮下注射 2mg/kg，一日 2次，最大劑量不超過 90mg。 抗皰疹病毒藥的開發(fā)較早，從 1962 年美國 FDA 首次批準碘苷治療皰疹性角膜炎，至 2022 年 10月底，世界各國批準的抗皰疹病毒藥共 22 個，近 50%藥物全身用藥不良反應較大，只能局部治療眼角膜及皮膚皰疹病毒感染 。皮膚及粘膜用藥吸收有限。腎功能不全患者劑量酌減；口服給藥，一次 ，一日 5 次，療程 5～ 10 日； 2 歲以下兒童，劑量減半；皮膚局部用藥將軟膏凃于患處，一日 5～ 6 次，直至痊愈；眼局部用藥：將眼膏凃于眼結(jié)合膜囊內(nèi)，一日 4～ 6 次 ，直至痊愈；滴眼液滴入眼結(jié)合 膜囊內(nèi)， 1～ 2 小時滴一次，一次 1～ 2 滴，直至痊愈。 ，平均包封率 %，載藥量 %。 表 34 表面活性劑和修飾劑對載 ACV 納米球各種參數(shù)的影響 批號 Pluronic F68 PEG6000 HPβ CD 粒徑 （ nm） 多分散 度系數(shù) ξ電位 （ mV） 載藥量 （％ w/w） HS1 － — 220177。 177。 圖 310 單次給兔眼滴入載藥納米球緩沖液和 ACV 混懸液藥后房水藥物濃度曲線 可降解聚合物載阿昔洛韋納米粒 徐穎等 [30]采用改進后的溶劑蒸發(fā)法制備阿昔洛韋 乙交酯 丙交酯共聚物納米粒（ ACVPLGANP），經(jīng)均勻設計優(yōu)化制備條件，所得的納米粒呈小圓球體，粒徑小于 1000nm，包封率 %，載藥量 %，ξ電位為 。 ％，載藥量 ％177。為評價載 ACV 聚乳酸納米微球作為眼用制劑的適用性，對兔眼進行耐受性試驗，未觀察到兔眼炎癥反應和組織學改變，無結(jié)膜充血、水腫和分泌物增加，也無虹膜充血和角膜混濁等不良反應。 , 多分散度系數(shù)＜ 圖 313 表面活性劑對載 ACV 納米球ξ電位的影響 注：數(shù)據(jù)為五批試驗平均值177。經(jīng)均勻設計優(yōu)選的工藝，在 pH=8 的磷酸緩沖液中，按磷脂與膽固醇的摩爾比為 3： 1投料，獲得的脂質(zhì)體混懸劑最穩(wěn)定，平均包封率為 ％，平均粒徑為 ，多分散性系數(shù) ， ζ電位為 。200Vmg， ACVC16的用量 190mg，所制備的阿昔洛韋棕櫚酸酯前藥納米脂質(zhì)體凝膠劑為乳白色，平均粒徑為 300nm，包封率為 ％，對光、濕度穩(wěn)定性良好，受溫度影響較大， 60℃放置 20 天后 ，凝膠變黃，出現(xiàn)沉淀，滲漏率達 ％。而 ACV 凝膠累計透皮率 ％，皮內(nèi)滯留量 ％。兔眼接種病毒后，第 1 天分別用 ACV 脂質(zhì)體混懸劑、 ACV 水溶液和蒸餾水滴眼。用 3 種配制溶液給新西蘭雄性白兔眼內(nèi)滴入 50μ L 同一濃度的載 ACV 脂質(zhì)體溶液、 ACV 與空白脂質(zhì)體物理混合溶液和 ACV 水溶液，30 分鐘后處死動物，收集房水，測定藥物濃度。經(jīng) PEG 修飾的的微球乳劑在兔眼的 AUC0→ 6比未修飾乳劑及 ACV 水溶液分別增加 倍和 倍；預先用 N乙酰半胱氨酸清除兔眼結(jié)膜和角膜的粘液，再用經(jīng) PEG修飾的和 未修飾的微球乳劑滴眼， AUC0→ 6分別為 424177。 PLA 的相對分子質(zhì)量為 209000,平均球徑 177。 23 圖 311 ACVPLGANP 的電鏡掃描圖 Giannavola 等 [31]用溶劑沉淀法制備阿昔洛韋聚乳酸納米微球（ ACVPLANS）乳劑，并研究微球乳劑及用聚乙二醇包裹后的微球乳劑對兔眼的刺激性和藥代動力學。 25 177。 177。 25 nm, ξ電位為 177。按優(yōu)化設計篩選出的最佳配比，將 ACV 與大豆油研勻，加入磷脂，混勻后在甘油水溶液介質(zhì)中用高速勻漿機乳化即得 ACV 納米乳劑，其粒徑為 101000nm?？诜蜢o脈注射， ACV 可分布至全身所有的組織，腎臟中藥物濃度最高， 為同期血藥濃度的 10 倍，腦脊液、唾液、淚液和陰道分泌物的藥物濃度分別為血藥濃度的 50%、 13%、 18%和 17%，已達到抑制 HSV 和 VZV 的藥物濃度。我國批準生產(chǎn)的有 12 個品種。 抗皰疹病毒藥 使人類致病的皰疹病毒科有 8 種病毒， .其中單純皰疹Ⅰ型病毒（ HSVⅠ ）感染可引起唇皰疹、 20 口臉部皰疹、眼角膜炎、皰疹性腦炎等疾病，嚴重者可致盲，甚至危及生命；單純皰疹Ⅱ型病毒（ HSVⅡ）感染是引起生殖器皰疹的主要病因，可引起播散性皰疹、皰疹性腦膜炎、前列腺炎、直腸炎、盆腔炎、脊髓神經(jīng)根疾病等一系列并發(fā)癥；水痘 帶狀皰疹病毒（ VZV）初次感染后，出現(xiàn)水泡狀水痘，多見于 6 個月以上的嬰幼兒及學齡前兒童，從未感染過 VZV，對此病毒無免疫力的易感人群。經(jīng)肝CYP3A4代謝， ％ 原形藥及 ％代謝物從糞便排泄。氨普那韋我國尚未研制，也未批準進口。 (2) 硫 酸茚地那韋納米粒 Liversidge 等 [25]將硫酸茚地那韋在安裝于滾軸旋轉(zhuǎn)器上的 ，加入超低粘度羥丙基纖維素 (HPCSL)表面活性物質(zhì)，用硬質(zhì) 氧化鋯 研磨劑研磨獲得納米粒。此產(chǎn)品我國尚未研制， 2022 年已批準進口。美國 FDA 分別于 1996 年 3 月及 1999 年 6 月批準 RTV 口服液（ 80mg/mL）及軟膠囊劑（ 100mg）上市，我國研制的 RTV 及口服液已獲生產(chǎn)批文，軟膠囊已獲進口許 可證。