【正文】 β內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素如喹諾酮類(lèi)和氨基糖苷類(lèi)敏感抗生素治療。 ? 產(chǎn)酶株對(duì) β內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素廣泛耐藥及含酶抑制劑的 β內(nèi)酰胺類(lèi)復(fù)合劑、頭霉素、單酰胺類(lèi)抗生素耐藥。 ? 應(yīng)立即停止使用所有的頭孢菌素類(lèi)抗菌藥物，包括第四代頭孢菌素 ? 首選碳青霉烯類(lèi)（ 亞胺培南 /西司他丁 ）抗生素。 ? 主要由廣譜 β內(nèi)酰胺酶某些氨基酸位點(diǎn)發(fā)生突變而來(lái)。 87 耐青霉素的肺炎鏈球菌 ? 主要為社區(qū)感染獲得者，是引起危及生命的院外感染的最主要的病原菌 之一。 2. 產(chǎn)生過(guò)量的 PBP5和合成大量 β內(nèi)酰胺酶，對(duì) β內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素產(chǎn)生獲得性耐藥。 4〕 改變菌膜通透性 5〕 增強(qiáng)藥物外排 6〕 缺乏自溶酶 78 細(xì)胞外膜 青霉素 青霉素酶 青霉素結(jié)合蛋白 胞質(zhì)膜 細(xì)菌產(chǎn)生 β 內(nèi)酰胺酶引起耐藥性 青霉素 79 打破耐藥的新型抗菌藥物 青霉素 青霉素發(fā)揮作用 細(xì)胞外膜 青霉素酶被抑制 青霉素結(jié)合蛋白 酶抑制劑 細(xì)胞膜 80 耐甲氧西林的葡萄球菌： ? 1961年英國(guó)首次報(bào)道 MRSA后，世界各國(guó)大多數(shù)地區(qū)均有許多報(bào)道， 90年代后，全世界各地 MRSA的檢出率超過(guò) 50％。 63 評(píng)價(jià)用藥的合理性 ? 青霉素與氨基苷類(lèi)抗生素混合注射 可降低療效 ? 頭孢噻吩與氨基苷類(lèi)并用 可增效，但腎毒性亦隨之增強(qiáng) ? 慶大霉素與青霉素合用增強(qiáng)對(duì)草綠色鏈球菌的抗菌作用 64 ? 慶大霉素與羧芐青霉素合用對(duì)革蘭氏陰性桿菌有協(xié)同作用 (不可混合 ) ? 氨基苷類(lèi)加碳酸氫鈉，堿化尿液后增強(qiáng)療效 ? 氨基苷類(lèi)合用毒性增加 ? 氨基苷類(lèi)合用利尿酸、呋塞米 可加重耳毒性 65 ? 氨基苷類(lèi)與肌松劑合用 引起骨骼肌麻痹，呼吸困難 ? 紅霉素與青霉素 G、頭孢菌素合用 可發(fā)生拮抗作用 ? 氨基苷類(lèi)合用多粘菌素、頭孢噻吩、頭孢噻啶、林可霉素、兩性霉素 B 可加重腎損害 66 濫用抗菌藥聯(lián)合治療可能導(dǎo)致的不良后果： 增加二重感染的發(fā)生率； 增加藥物過(guò)敏及毒性反應(yīng)發(fā)生率； 增加對(duì)幾種抗菌藥耐藥株的產(chǎn)生； 增加不必要的浪費(fèi)； 有可能發(fā)生拮抗作用 ， 降低療效； 混淆診斷 。 （ ３ ） 抑制破壞藥物作用的酶 β －內(nèi)酰胺抗菌藥 +β －內(nèi)酰胺酶抑制劑 。 56 三、抗菌藥物的臨床應(yīng)用 57 A）聯(lián)合用藥指征 1. 原因未明的嚴(yán)重感染 ,包括免疫缺陷者的嚴(yán)重感染。 污染手術(shù) :由于胃腸道、尿路、膽道體液大量 溢出或開(kāi)放性創(chuàng)傷未經(jīng)擴(kuò)創(chuàng)等已造成手術(shù)野嚴(yán)重 污染的手術(shù)。免疫缺陷患者，出現(xiàn)感染征兆時(shí)，送檢標(biāo)本同時(shí)，給予經(jīng)驗(yàn)治療。 47 “時(shí)間依賴型 ” 抗生素要求考慮其 “ 持效時(shí)間 ” 持效時(shí)間＝超過(guò) MIC的半衰期時(shí)間＋藥物的PAE時(shí)間 關(guān)鍵是延長(zhǎng)和維持藥物的有效血藥濃度的時(shí) 間而不是藥物濃度 48 半衰期比較長(zhǎng)的 ?內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素，增加給藥次數(shù)并不增加療效，如頭孢曲松半衰期 。 C） 化膿性病灶未被發(fā)現(xiàn)或處理 ， 如膿腫未引流 ， 膽道阻塞未解除等 。 給藥間隔可根據(jù)半衰期或是否有效作用 。 還可用于彎曲菌屬感染 、 軟下疳 、 百日咳等； 氨基糖甙類(lèi)： 耳腎毒性 ， 主要用于嚴(yán)重 G桿菌感染 、 感染性心內(nèi)膜炎等 。 對(duì)肝臟有損害的抗菌藥： 四環(huán)素 類(lèi)：偶見(jiàn)致死性肝脂肪化； 紅霉素酯化劑 ：郁膽、肝細(xì)胞損害； 利福平（乙煙肼）： 轉(zhuǎn)氨酶升高，郁膽及肝細(xì)胞損害； 氯霉素 ：偶見(jiàn)肝細(xì)胞性黃疽； 兩性霉素 35 對(duì)腎臟有損害的抗菌藥： 氨基甙類(lèi)抗菌藥 ：直接腎小管損害 ， 近曲小管較明顯； 多粘菌素類(lèi) ：急性腎小管壞死； 萬(wàn)古霉素 ：可逆性腎功能不良； 兩性霉素Ｂ ：腎小管變性壞死 ， 遠(yuǎn)曲小管受損更明顯； 頭孢菌素類(lèi) ：第一代頭孢菌素多有腎損害 ， 以頭孢噻啶最常 見(jiàn) ， 主要是腎小管損害 ， 與氨基甙類(lèi)合用可加 強(qiáng)腎毒性 。臨床上一般都先按病原體致病的一般規(guī)律給藥，然后根據(jù)治療結(jié)果，需要時(shí)配合細(xì)菌培養(yǎng)或藥敏試驗(yàn)，適當(dāng)?shù)馗鼡Q抗菌藥。 （ 4）細(xì)菌耐藥性 1）產(chǎn)生滅活酶 2）藥物不能有效到達(dá)其靶部位（壁、膜） 3）細(xì)菌的抗菌藥物靶位改變 4）改變代謝途徑：磺胺類(lèi)耐藥 25 三、抗菌藥物的臨床應(yīng)用 目的：在全面了解機(jī)體、抗菌藥與病原體三者的基本情況和相互關(guān)系的基礎(chǔ)上，安全有效的應(yīng)用抗菌藥，使病人在冒最小的風(fēng)險(xiǎn)小，獲得最大的治療效益。1 抗感染藥物治療評(píng)價(jià) 徐州醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院 汪建云 2 抗菌藥物發(fā)展簡(jiǎn)史 ? 抗菌藥物是治療感染性疾病的最重要武器之一，更新發(fā)展非?？?。 26 結(jié)合診斷 、 細(xì)菌敏感性 、 病人機(jī)體狀況 、 病情輕重 、藥物不良反應(yīng)等各方面來(lái)考慮 ， 才能得到良好的效果 。 B）根據(jù)抗菌藥的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn) 藥物與病原體接觸后才能產(chǎn)生抑菌或殺菌的效果，藥物必須通過(guò)口服或注射吸收到體內(nèi)。 四環(huán)素類(lèi)：不常見(jiàn) 。 不宜作為輕癥感染或尿路感染的首選藥物 頭孢菌素類(lèi) 除第一代 、 某些第二代以及口服制劑外 ， 一般不首選； 處理尿路感染、腸道感染、輕中度呼吸道感染等時(shí)， 可選用 SMZ+TMP以及氟喹酮酸類(lèi)；氧氟沙星、依諾沙星、諾氟沙星等可滲入人體組織和細(xì)胞內(nèi)，所以治療傷寒、前列腺炎效果較好。 給藥次數(shù) :為保證藥物在體內(nèi)能最大地發(fā)揮藥效 ,殺滅感 染灶病原菌 ,應(yīng)根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)相結(jié)合的原則給藥。 D） 病人的情況太差 ， 如失水 、 貧血 、 酸堿平衡失調(diào)等 。 1224h給藥 1次就能持續(xù)維持血漿藥物濃度而不降低療效。 52 外科手術(shù)預(yù)防用藥 (一 ) 外科手術(shù)預(yù)防用藥目的 :預(yù)防手術(shù)后切口感染 ,以 及清潔 污染或污染手術(shù)后手術(shù)部位感染及術(shù)后可能發(fā) 生的全身性感染。此類(lèi)手術(shù)需預(yù)防用抗菌藥物。 2. 單一抗菌藥物不能控制 的需氧菌及厭氧菌 混合感染 ,2 種或 2 種 以上病原菌感染。 （ ４ ） 藥物分別作用于細(xì)胞內(nèi)外 多形核白細(xì)胞功能不足病人發(fā)生金葡球菌感染時(shí) ， 單用青霉素類(lèi)效果不佳 ，加用利福平 。 67 細(xì)菌耐藥性 68 一 前言 ? 據(jù)美國(guó)調(diào)查醫(yī)院感染的結(jié)果表明：每年約有 5％－ 10％的病人獲得醫(yī)院感染，為此需多花費(fèi) 100億美元。 ? 耐藥機(jī)制： 細(xì)菌染色體存在 MecA基因，由它編碼 PBP2’（ PBP2a）， PBP2’可以替代四種 PBPS的功能，而 PBP2’對(duì)所有重要的 β內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌素的親和力均下降。 84 氨基糖苷類(lèi)抗生素耐藥 耐藥機(jī)制： 1. 由于腸球菌產(chǎn)生氨基糖苷鈍化酶 APH(2″)AAC(6‘)，對(duì)氨基糖苷類(lèi)抗生素修飾滅活的緣故。 1963年巴西首次報(bào)道耐青霉素的肺炎鏈球菌。（ TEM1,2或 SHV突變） ? 能水解三代頭孢菌素及單酰胺類(lèi)抗生素。 ? 含 β內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合抗生素。 95 臨床治療 ? （ 1）第四代頭孢菌素對(duì) AmpC酶是低誘導(dǎo)，對(duì) β內(nèi)酰胺酶低親和力，對(duì)產(chǎn) AmpC酶株有較強(qiáng)的抗菌作用。 雖然碳青霉烯類(lèi)抗生素具有誘導(dǎo)產(chǎn)生 AmpC酶的作用，但其本身耐酶，且耐藥率低。 ? 頭霉素類(lèi)（頭孢西?。┛股?。 ? 藥物的選擇性壓力導(dǎo)致 ESBLs菌株不斷增加。 ? 我國(guó)北京、上海地區(qū)報(bào)道 :北京 22％～ 37％ 上海： ％ 88 耐藥機(jī)制 ? PRP株耐藥機(jī)