【正文】 能采用規(guī)范化種植（ 《 中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 》 GAP）的藥材。 ? 應(yīng)提供相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，如有改變應(yīng)提供批準(zhǔn)證明文件。 相關(guān)法規(guī)文件 關(guān)于做好中藥注射劑安全性再評價(jià)工作的通知 ? 中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)要按照相關(guān)技術(shù)要求，積極研究原料藥、中間體和制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，提高企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，保證產(chǎn)品批間的一致性。通報(bào)發(fā)布后，在國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫中，有關(guān)葛根素注射劑的新發(fā)不良反應(yīng)病例報(bào)告共 1006例（發(fā)生時(shí)間為 2021年 1月 1日 2021年 6月 30日）；其中，發(fā)生時(shí)間為2021年 1月 1日 6月 30日的 243例（要求修訂說明書通知發(fā)出后）。 ? 實(shí)際工藝與注冊工藝不同 。中藥注射劑 安全性再評價(jià)技術(shù)要求 （藥學(xué)部分） 田 恒 康 中藥注射劑概況 ? 中藥注射劑共 130 個(gè)品種、 1290個(gè)批準(zhǔn)文號。 ? 輔料無注射用標(biāo)準(zhǔn)； ? 臨床應(yīng)用超范圍、超劑量、超療程； ? 未經(jīng)過研究，輕率聯(lián)合用藥。 1006例病例報(bào)告中嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)告 30例，其中 11例死亡。生產(chǎn)企業(yè)要積極開展中藥注射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究工作，提高藥品標(biāo)準(zhǔn)，確保中藥注射劑產(chǎn)品質(zhì)量。 ? 處方中的有效成份、有效部位、提取物、 藥材、 飲片等應(yīng)有法定標(biāo)準(zhǔn)。如采用 GAP 基地的藥材，需提供相關(guān)證明文件及合同等。 生產(chǎn)工藝評價(jià)技術(shù)原則 原料 ? 處方中飲片如確需由其他單位炮制加工，應(yīng)提供生產(chǎn)企業(yè)資質(zhì)證明文件； ? 明確所用炮制方法的依據(jù)，固定炮制條件； ? 明確炮制用輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，采取必要措施保證飲片質(zhì)量穩(wěn)定均一； ? 藥材來源及飲片質(zhì)量應(yīng)具有可追溯性。 生產(chǎn)工藝評價(jià)技術(shù)原則 輔料 ? 配料時(shí)直接加入的輔料應(yīng)符合注射用要求，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中一般應(yīng)包含熱原（細(xì)菌內(nèi)毒素）、無菌、有關(guān)物質(zhì)等檢查項(xiàng)目； ? 必要時(shí)按注射用要求對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行完善，提供相關(guān)研究資料和文獻(xiàn)資料； ? 必要時(shí)對輔料進(jìn)行精制，提供詳細(xì)的精制工藝條件； ? 無藥用標(biāo)準(zhǔn)的，應(yīng)研究建立符合注射用要求的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 生產(chǎn)工藝評價(jià)技術(shù)原則 生產(chǎn)工藝 ? 以下情形可視為生產(chǎn)工藝與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的 【 制法 】 相違背： ? 改變工藝路線：如單煎改為混煎；增加中間體高溫滅菌步驟等。 生產(chǎn)工藝評價(jià)技術(shù)原則 生產(chǎn)工藝 ? 提取與濃縮 ? 明確提取方法及條件，如提取用溶媒的種類、用量，提取次數(shù)、提取溫度、提取時(shí)間； ? 明確提取液的貯存條件和期限等。 ? 提供充分的滅菌工藝研究及驗(yàn)證資料。 ? 本技術(shù)原則明確了對藥學(xué)研究資料中有關(guān)質(zhì)量研究、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究及穩(wěn)定性研究資料的一般要求和基本評價(jià)。加強(qiáng)樣品前處理，合理選擇陰性樣品，盡可能排除其他成份的干擾； ? 選擇的對照品一般應(yīng)是樣品中含有的成份，分子量應(yīng)適中、含量較高，對照品與樣品的最大吸收波長一致。 ? 對于具體品種的工藝條件下可能存在、而質(zhì)量研究中未檢出的大類成份，應(yīng)建立排除性檢查方法。 ? 結(jié)構(gòu)明確的成份，應(yīng)當(dāng)在指紋圖譜中得到體現(xiàn)，一般不低于已明確成份的 90％，對于不能體現(xiàn)的成份應(yīng)有充分合理的理由。 質(zhì)量控制評價(jià)技術(shù)原則 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究評價(jià) ? 處方中含有單一已上市注射劑成份的，應(yīng)建立其含量測定方法。 ? 應(yīng)對聚合物、高分子物質(zhì)、降壓物質(zhì)檢查等進(jìn)行考察。應(yīng)提供上市后產(chǎn)品留樣穩(wěn)定性考察及回顧性分析研究資料（包括配伍穩(wěn)定性等）。 ? 原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) ? 提供原料的法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及本企業(yè)現(xiàn)行內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 ? 輔料供貨協(xié)議 ? 提供輔料供貨商的供貨協(xié)議和購貨發(fā)票。 ? 其它 ? 藥品生產(chǎn)企業(yè)認(rèn)為必須提供的其它工藝研究及驗(yàn)證資料。 ? 配伍穩(wěn)定性研究 ? 提供本品與稀釋液（種類、濃度）及與臨床常用藥品配伍穩(wěn)定性研究資料。 ? 藥包材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) ? 提供直接接觸藥品藥包材的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，說明出處。 ? 質(zhì)量研究 ? 提供化學(xué)成分研究、定性定量分析方法研究、生物學(xué)質(zhì)控方法研究等資料。 資料報(bào)送要求 資料 ? 制備用溶劑、吸附劑、脫色劑、澄清劑等來源和標(biāo)準(zhǔn) ? 提供生產(chǎn)過程中所用溶劑、吸附劑、脫色劑、澄清劑等的來源、質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)； ? 如進(jìn)行精制需提供精制后的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。 ? 原料供貨協(xié)議 ? 提供原料供貨商的供貨協(xié)議和購貨發(fā)票。 ? 對其安全性、有效性和質(zhì)量可控性進(jìn)行總體評價(jià)。 ? 建議對注射液進(jìn)行凍融試驗(yàn)，確保低溫條件下的穩(wěn)定性。含量范圍一般應(yīng)在 177。指紋圖譜的比對還可采用對照提取物對照的方法。 ? 應(yīng)建立毒性成份的限量檢查項(xiàng)目，限度確定應(yīng)有充分的依據(jù)。 ? 性狀：應(yīng)描述注射劑的物理性狀如顏色、狀態(tài)等。 ? 進(jìn)行文獻(xiàn)研究、化學(xué)成份研究，建立合理的定性定量分析方法、生物學(xué)質(zhì)控方法； ? 明確注射劑總固體中所含大類成份的種類及占總固體的量； ? 有效成份制成的注射劑，其單一成份的含量應(yīng)不少于 90%，多成份制成的注射劑結(jié)構(gòu)明確成份的含量因品種而異。 ? 所用材料應(yīng)固定來源，明確規(guī)格、型號、生產(chǎn)廠及所執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等。 生產(chǎn)工藝評價(jià)技術(shù)原則 生產(chǎn)工藝 ? 醇沉 ? 明確醇沉用乙醇濃度，醇沉前浸膏的相對密度（測定溫度），醇沉前浸膏的溫度； ? 明確攪拌方法和條件，醇沉需達(dá)到的乙醇濃度，醇沉靜置時(shí)間和溫度等； ? 明確醇沉液的貯存條件和期限等。 ? 改變關(guān)鍵工藝參數(shù)：如提取用溶媒種類改變；提取次數(shù)、時(shí)間的改變；醇沉前相對密度、醇沉含醇量及醇沉次數(shù)的改變；滅菌溫度及時(shí)間的改變