分子腫瘤學(xué)5細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與腫瘤(完整版)
【正文】 因子家族 人類 Ets家族基因在進(jìn)化上高度保守，其共同點(diǎn)是均含有一個(gè)大約 85個(gè)氨基酸的 DNA結(jié)合域，也就是位于 C端的 Ets區(qū) . 該區(qū)富含精氨酸和賴氨酸殘基，為螺旋 轉(zhuǎn)角 螺旋基序，可識(shí)別并結(jié)合富含嘌呤的 DNA核心序列A/CGGAA/T，這一序列存在于許多基因的 5’側(cè)翼調(diào)節(jié)區(qū)，有反式活化功能 .目前 Ets轉(zhuǎn)錄因子家族包括 30多個(gè)成員，根據(jù) ETS結(jié)構(gòu)域構(gòu)象和位置不同， Ets家族分為多個(gè)亞家族。 JAK家族目前共發(fā)現(xiàn)四種 :JAK1 , JAK2 , JAK3和 Tyk2 。它被活化后 ,能介導(dǎo)胞漿中 STAT的 SH2 功能區(qū)的 C端酪氨酸殘基磷酸化。 STAT3可通過調(diào)節(jié) EGFR（成纖維生長因子受體）和 PI3K（磷脂酰肌醇 (3)激酶）使 β catenin(連環(huán)蛋白）磷酸化后從細(xì)胞膜釋放，從而使細(xì)胞間黏附能力下降。 VEGF（血管內(nèi)皮生長因子）是 JAKSTAT信號途徑下游一個(gè)重要的調(diào)控基因，是最重要的血管生長因子。 JAK屬非受體酪氨酸激酶，底物為 STAT，即信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子。 JAK幾乎在所有的細(xì)胞中表達(dá) ,根據(jù)細(xì)胞受體結(jié)構(gòu)的不同 ,JAK以不同的方式與之結(jié)合。 （三） Ets轉(zhuǎn)錄因子家族在腫瘤發(fā)生 中的調(diào)節(jié)作用 Ets基因 在整個(gè)進(jìn)化過程中是一個(gè)保守基因，其正常功能發(fā)生改變時(shí)，可導(dǎo)致分化和發(fā)育異常及腫瘤發(fā)生，在某些類型的腫瘤中，有許多與 腫瘤相關(guān)的 Ets突變 發(fā)生，一個(gè)易位染色體將 Ets基因片段與一個(gè)不相關(guān)的基因融合，導(dǎo)致了嵌合癌蛋白的表達(dá)，該類蛋白分為兩類，第一類 Ets蛋白 可使他們的癌基因效應(yīng)作為轉(zhuǎn)錄因子，來下調(diào) Ets調(diào)控的基因，這對細(xì)胞周期的調(diào)控十分重要 . 第二類 Ets嵌合腫瘤蛋白 ，通過永久的激活某些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑或抑制一個(gè)關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子的活性來促進(jìn)癌基因 Ets家族的重要成員 Ets1的表達(dá)與胰腺癌、甲狀腺癌、乳腺癌、胃癌、子宮內(nèi)膜癌、口腔鱗癌、肝細(xì)胞性肝癌 (HCC)的發(fā)生、轉(zhuǎn)移顯著相關(guān) . Erg基因在髓細(xì)胞白血病、 Ewing’肉瘤、兒童長骨腫瘤中發(fā)生重排 . 發(fā)生浸潤的腫瘤組織基質(zhì)細(xì)胞中存在 Ets1和MMP1（ Matrix Metalloproteinase 1）、 MPMMP7共表達(dá)，并且隨腫瘤的浸潤轉(zhuǎn)移，這些基因表達(dá)明顯上調(diào)，而在良性和非浸潤的腫瘤中，就很少檢測到 Ets1 血管生成是多階段過程，其中 Ets參與了內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移過程。同位素標(biāo)記的探針依研究的結(jié)合蛋白的不同，可是雙鏈或者是單鏈。 （ 3）在多發(fā)性骨髓瘤 (MM)中也有 NF κB 的激活 ,通過 PS 341對 NF κB 的抑制和 NF κB 的抑制劑 InBa的表達(dá) ,它使 MM細(xì)胞對傳統(tǒng)的化療藥物如 (阿霉素 )更敏感。 ? NFκB 是凋亡通路的核心調(diào)控成員，一方面受到死亡受體信號的調(diào)控，另一方面以反式激活的方式調(diào)節(jié)下游的抗凋亡基因。 癌基因介導(dǎo)的惡性轉(zhuǎn)化及腫瘤的演進(jìn)需要 NFκB 的參與 Ras轉(zhuǎn)化過的細(xì)胞通過 HRas激活 NFκB 來抑制凋亡； HTLV1TAX使得大鼠成纖維母細(xì)胞惡變也需要 NFκB 的激活；癌基因激活后 BCRABL溶合蛋白形成也需要 NFκB 的激活； NFκB 的激活可能是細(xì)胞及病毒癌基因產(chǎn)物發(fā)揮功能的重要基礎(chǔ)。 NFκB 的結(jié)構(gòu)特點(diǎn) NFκB 5 個(gè)成員都有一個(gè)高度保守的 Rel同源結(jié)構(gòu)源（ Rel homology domain,RHD），內(nèi)含 DNA結(jié)合區(qū)、蛋白二聚體化區(qū)、 NFκB 的抑制蛋白（ IκB ）結(jié)合區(qū)及核定位信號。 （ 4）顯性負(fù)性作用 （ dominant negative effect）： 某些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白突變后不僅自身無功能，還能抑制或阻斷野生型信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的 作用。 細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程發(fā)生障礙或異常，可導(dǎo)致細(xì)胞生長、分化、代謝和生物學(xué)行為的異常，引起各種疾病，乃至腫瘤。 NFkB家族與腫瘤 NFkB家族廣泛調(diào)控一系列基因的表達(dá)，尤其是免疫反應(yīng)、炎癥反應(yīng)、與病毒有關(guān)的癌基因、抑癌基因的表達(dá)。 NFκB 活化 （ 1） NFκB 活化 通路 靜息狀態(tài)下， NFκB 在胞質(zhì)中以同源或異源二聚體的形式與抑制蛋白 I kB結(jié)合 ,呈無活性狀態(tài)。CyclinD1啟動(dòng)子含有 3個(gè) κB 位點(diǎn) ， NFκB 活化具有促進(jìn) CyclinD1表達(dá)及 G1/S期轉(zhuǎn)換的功能。 Survivin的啟動(dòng)子區(qū)具有多個(gè)轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)，包括NFκB 、 AP1。 NF –κB 是維持 LSC生存的要素 在維持 LSC生存的要素中 NF –κB 和 PI3k通路是很重要。競爭實(shí)驗(yàn)中采用含蛋白結(jié)合序列的 DNA或 RNA片段和寡核苷酸片段（特異）， 和其它非相關(guān)的片段（非特異），來確定 DNA或 RNA結(jié)合蛋白的特異性。這一信號傳遞途徑稱之為 JAKSTAT途徑。 （二） STAT家族 STAT (signal transducers and activators of transcription, 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄活化子 ), 是在研究 I
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