分子腫瘤學(xué)5細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與腫瘤(存儲版)
【正文】 （ IKKα Ser32 、 Ser36 ， IKKβ Ser19 、 Ser23） ，磷酸化 IκB 從三聚體中解離下來并泛素化降解，暴露 p50亞基的核定位序列及 p65亞基的 DNA結(jié)合位點(diǎn)，使 NFκB 活化可以從胞漿移位至細(xì)胞核與 DNA特異位點(diǎn)相結(jié)合，參與轉(zhuǎn)錄進(jìn)程。外界致瘤因素導(dǎo)致 NFκB 活化繼而調(diào)節(jié) CyclinD1的過表達(dá)，縮短 G1期，促進(jìn)細(xì)胞轉(zhuǎn)化。 NFκB 使 Survivin過表達(dá)，促進(jìn)其核移位，使細(xì)胞 Rb磷酸化增加 ,促進(jìn)細(xì)胞 S期轉(zhuǎn)化 ,促進(jìn)細(xì)胞增殖 。在 AML LSC中， NF –κB 是持續(xù)激活的，抑制 NF –κB 的藥物 MG132能誘導(dǎo) LSC凋亡，卻不能影響正常 HSC，因?yàn)檎?HSC在沒有絲裂原的刺激下， NF –κB 是不激活的 （三） NF –κB 及其他轉(zhuǎn)錄因子研究常用的一項(xiàng)方法 EMSA 凝膠遷移或電泳遷移率實(shí)驗(yàn) (EMSA) : （ EMSAelectrophoretic mobility shift assay）是一種研究 DNA結(jié)合蛋白和其相關(guān)的 DNA結(jié)合序列相互作用的技術(shù)，可用于定性和定量分析。在競爭的特異和非特異片段的存在下，依據(jù)復(fù)合物的特點(diǎn)和強(qiáng)度來確定特異結(jié)合。 JAKSTAT傳導(dǎo)途徑的異常與腫瘤的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切。該家族有六個(gè)成員 ： STAT1(STAT1α/β) , STAT2 STAT3 STAT4 STAT5(α/β) STAT6 （三） JAKSTAT途徑的激活 細(xì)胞因子的受體本身如果不具有酪氨酸激酶的作用 ,則在被活化后 ,即具備了激活與其相連接的一種或幾種 JAK的能力。 Cyclin B及 A是 G2/M期轉(zhuǎn)換過程中的調(diào)控蛋白， Cyclin B起 關(guān)鍵作用， STAT5還參與了 Cyclin B的調(diào)控。 轉(zhuǎn)錄因子研究展望 蛋白質(zhì)組學(xué) (proteomics)時(shí)代的到來，為研究帶來了挑戰(zhàn)和機(jī)遇，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白質(zhì)組學(xué)，簡稱信號組學(xué)（ signalomics)將突破傳統(tǒng)信號傳導(dǎo)研究的局限性 目前有 2021多個(gè)未知功能基因編碼的轉(zhuǎn)錄因子，闡明其功能及與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系，將為以轉(zhuǎn)錄因子為靶點(diǎn)的腫瘤治療提供線索 注重研究致瘤因素導(dǎo)致的轉(zhuǎn)錄因子翻譯后修飾（通常為磷酸化修飾）所賦予轉(zhuǎn)錄因子的新功能 在腫瘤研究中，通過轉(zhuǎn)錄因子，將信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與細(xì)胞周期研究有機(jī)結(jié)合是目前的持續(xù)熱點(diǎn) 。 JAK/STAT Pathway （四） JAKSTAT傳導(dǎo)途徑與腫瘤的發(fā)生發(fā)展 多種腫瘤細(xì)胞系和實(shí)體腫瘤中有 STATs的 活化，尤其是 STAT3，目前傾向認(rèn)為是一 種癌基因。由于調(diào)控造血的細(xì)胞因子受體缺乏酪氨酸激酶區(qū)域 ,因此 JAK參與的酪氨酸磷酸化就顯得尤為重要 , 其中 JAK2與造血因子的關(guān)系似乎最為密切。如 Met(控制侵襲性生長的癌基因）、 NMyc等 JAKSTAT傳導(dǎo)途徑與腫瘤 JAK可與多種細(xì)胞因子受體結(jié)合 ,并選擇性地激活其下游底物 —STAT ,使之轉(zhuǎn)位到核 ,與核內(nèi)特異的 DNA 調(diào)節(jié)元件結(jié)合而指導(dǎo)轉(zhuǎn)錄。在檢測 RNA結(jié)合蛋白時(shí)，依據(jù)目的 RNA結(jié)合蛋白的位置，可用純化或部分純化的蛋白，也可用核或胞質(zhì)細(xì)胞抽提液。 （ 5） NF κB 是對 ATL和 MM等淋巴細(xì)胞惡 性腫瘤靶向治療的一個(gè)靶點(diǎn)。 Survivin對凋亡的抑制與腫瘤預(yù)后差、存活 期短密切相關(guān)。 NFκB 活化與細(xì)胞周期異常 （ 1） CyclinD1 在多種腫瘤中過表達(dá)。 NFκB 在 DNA的特異性結(jié)合位點(diǎn)稱 κB 位點(diǎn)，其核心結(jié)合序列為 GGGACTTCC， NFκB 家族成員的 κB 位點(diǎn)略有差異。具有顯性負(fù)性作用的突變被稱為 顯性負(fù)性突變 （ dominant negative mutant)。 分子腫瘤學(xué) 第六節(jié) 細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與腫瘤 外部信息傳入細(xì)胞內(nèi)并引起細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng)的過程稱為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（ signal transduction). 各類信號通過細(xì)胞膜和細(xì)胞內(nèi)信使分子引起一系列生物化學(xué)反應(yīng)，引起細(xì)胞基因表達(dá)改變，繼而產(chǎn)生相應(yīng)的生理病理效應(yīng)。這種作用被稱為顯性負(fù)性作用。其中 p50，p52分別來源于前體蛋白 p105， p100，它們的 C端包含錨蛋白重復(fù)序列；而 RelA， RelB及 cRel的 C端含有反式激活區(qū)域。支持這一觀點(diǎn)的實(shí)驗(yàn)有 :抑制了 NFκB 就會抑制了許多造血系和實(shí)體瘤細(xì)胞系的生長和存活，促進(jìn)凋亡。通過抑制細(xì)胞凋亡， NFκB 促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展 (1） EB病毒、 HCV 病毒等可激活 NFκB 相關(guān)的信號途徑，抑制 Fas/TNF等介導(dǎo)的凋亡 (2） NFκB 調(diào)控 Survivin的表達(dá) Survivin是近年來發(fā)現(xiàn)的一種凋亡抑制蛋白的成員，它在胚胎和發(fā)育的胎兒組織中表達(dá)，在終末分化的成人組織中不表達(dá)，但在大多數(shù)的腫瘤組織和轉(zhuǎn)化細(xì)胞中大量表達(dá)； Survivin的表達(dá)與
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