分子腫瘤學(xué)5細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與腫瘤-免費(fèi)閱讀
【正文】 在黑色素瘤細(xì)胞中， STAT3可活化金屬蛋白酶 2（ MMP2），降解細(xì)胞外基質(zhì)。 STAT被磷酸化后 ,即脫離它所結(jié)合的受體 (在受體活化過(guò)程中 ,STAT與受體發(fā)生短暫結(jié)合 ) ,以同源或異源二聚體的形式游向并定位于細(xì)胞核 ,與特異的 DNA元件結(jié)合并激活靶基因的轉(zhuǎn)錄 ,這就是 JAKSTAT途徑的激活。 JAK家族的特征是在 C端有 2 個(gè)功能區(qū) ,即催化功能區(qū)和激酶相關(guān)功能區(qū) ,而其 N端在 JAK與受體蛋白偶聯(lián)的過(guò)程中能發(fā)揮調(diào)節(jié)作用 。 亞族 組成 Ets Ets1 Ets2 EGR Erg2 Fli1 FevELG GABPa ETS4 TEL(ETV6) PEA3 E1AF ERM ETV1 ERB1 TCFs E1k1 Sapla NET/ERP/Sap Elf Elf1 NERF1b MEF Spi SpiBERF ERF PE1ESX ESX/ESE1 （二） Ets轉(zhuǎn)錄因子家族成員在胚胎發(fā)育中的調(diào)節(jié)作用 Ets轉(zhuǎn)錄因子家族成員在造血細(xì)胞系的建立和維持、早期分化、造血干細(xì)胞和骨髓中多能祖細(xì)胞的歸巢、淋巴細(xì)胞分化中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用。 DNA復(fù)合物或 RNA復(fù)合物比非結(jié)合的探針移動(dòng)得慢。 （ 2） NF κB 的蛋白酶體抑制劑 PS 341或 Bay11 7082可以抑制 NF κB 從而抑制 ATL細(xì)胞的生長(zhǎng)和誘導(dǎo)凋亡。 NFκB 的一個(gè)重要功能是參與正常細(xì)胞凋亡的調(diào)控。在多種腫瘤中 NFκB 都處于持續(xù)性激活狀態(tài)。 NFκB 家族中，異源二聚物p50/RelA(p50/p65)表達(dá)最豐富，通常把p50/p65二聚體稱(chēng)為 NFκB 。 （一）轉(zhuǎn)錄因子的幾個(gè)基本問(wèn)題 轉(zhuǎn)錄因子的修飾： 轉(zhuǎn)錄因子的磷酸化是最重要的蛋白質(zhì)修飾方式，蛋白質(zhì)磷酸化可影響轉(zhuǎn)錄因子功能的多個(gè)方面 （ 1）、核定位的調(diào)節(jié)： 胞漿中的轉(zhuǎn)錄因子與抑制亞基結(jié)合，磷酸化使核定位功能區(qū)暴露，如 NFkB與 IkB的結(jié)合 （ 2）、 DNA結(jié)合活性的調(diào)節(jié) （ 3）、轉(zhuǎn)錄活性的調(diào)節(jié) 轉(zhuǎn)錄因子的活化方式 （ 1）組成性活化 （ constitutive activation):在沒(méi)有明顯外在因素影響下，細(xì)胞中所呈現(xiàn)出的 轉(zhuǎn)錄因子的活化狀態(tài) （ 2）誘導(dǎo)性活化 ：在 明顯外在因素影響下，細(xì)胞內(nèi)某種轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)和活化顯著不同于非誘導(dǎo)狀態(tài) （ 3 ） 組 成 性 激 活 突 變 （ constitutively activated mutation某些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白在突變后獲得了自 發(fā)激活和持續(xù)性激活的能力 。 一、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與腫瘤概略 （一 )促細(xì)胞增值的信號(hào)過(guò)強(qiáng) 細(xì)胞外信號(hào)分子與腫瘤 細(xì)胞外信號(hào)分子如生長(zhǎng)因子產(chǎn)生過(guò)的，使細(xì)胞增值的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)強(qiáng)，如： （ 1）血小板源生長(zhǎng)因子（ plateletderived growth factor,PDGF):某些腫瘤如肉瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤產(chǎn)生和釋放大量的 PDGF，并表達(dá)其受體，使細(xì)胞脫離外來(lái)生長(zhǎng)信號(hào)的調(diào)節(jié)，成為 “ 自我刺激 ” 生長(zhǎng)的細(xì)胞 （ 2）血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 (vascular endothelial growth factor,VEGF) VEGF的高表達(dá)對(duì)腫瘤血管生成非常重要 （ 3）成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子 (fibroblast growth factor,FGF) FGF家族通過(guò) “ 自分泌 ” （ Auocrine effect)機(jī)制激活受體酪氨酸激酶來(lái)參與細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化 受體改變與腫瘤 （ 1）某些生長(zhǎng)因子受體表達(dá)異常增多 如多種腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)有編碼 EGFR的原癌基因 cerbB的擴(kuò)增及 EGFR的過(guò)度表達(dá)； （ 2）突變使受體組成型激活 如多種腫瘤組織中證實(shí)有 RTK的組成型激活 細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的改變 如小 G蛋白（ Smgs)在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起重要作用， Ras蛋白的基因突變使 Ras自身GTP酶活性下降，造成 RasRafMEKERK通路的過(guò)度激活，導(dǎo)致細(xì)胞的過(guò)度增殖與腫瘤發(fā)生。在多種腫瘤組織中 NFκB 是組成性活化的， NFkB的異常活化通過(guò)干擾細(xì)胞周期、細(xì)胞凋亡等途徑在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用。在 外界因素 如脂多糖（ LPS 1（ IL1）、腫瘤壞死因子（ TNFα ）的刺激下， 受體與配體結(jié)合 ，進(jìn)而激活NFκB 誘導(dǎo)性激酶（ NIK），進(jìn)而激活 IκB 激酶（ IKKα 與 IKKβ ）復(fù)合物，引起 IκB 蛋白特異絲氨酸位點(diǎn) 的磷酸化
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