分子腫瘤學(xué)5細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與腫瘤-文庫(kù)吧在線文庫(kù)
【正文】 細(xì)胞凋亡、細(xì)胞增殖、胚胎發(fā)育、血管生成、免疫調(diào)節(jié)和腫瘤抑制等許多方面都有著廣泛的聯(lián)系。 （ 4）冬凌草素甲 ,一種天然的二萜化合物，通過抑制 NFκB 和下調(diào) Bcr 2家族蛋白誘導(dǎo)惡性淋巴細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制 ,促使細(xì)胞凋亡。當(dāng)檢測(cè) 如轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子一類的 DNA結(jié)合蛋白，可用純化蛋白，部分純化蛋白，或核細(xì)胞抽提液。阻斷 Ets1表達(dá)可抑制血管上生成 Ets也通過調(diào)節(jié)癌基因或抑癌基因的表達(dá)來參與腫瘤的發(fā)生。 （ 2） JAK受體： JAK1 與 IFNα 、 IFNβ 、 GMCSF、 IL22等 受體 JAK2 與 GMCSF、 Epo、 IL23等受體 JAK3與 IL2 IL2 IL21等受體 Tyk2 與 IFNα 等受體 均可發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)。 配體 → 受體二聚化 → JAK → STAT → 基因表達(dá)。 STAT3可直接作用于其啟動(dòng)子，上調(diào)其表達(dá) STAT活化與腫瘤細(xì)胞免疫逃逸： STAT3通過促進(jìn) DC細(xì)胞的分化成熟及參與其異常分化，導(dǎo)致 T細(xì)胞免疫識(shí)別障礙，從而使腫瘤細(xì)胞獲得免疫耐受。 此外， STAT3還能調(diào)控 CDKI（如 p21等） STAT活化與腫瘤細(xì)胞侵襲與轉(zhuǎn)移 腫瘤細(xì)胞侵襲與轉(zhuǎn)移包括細(xì)胞的黏附、運(yùn)動(dòng)、細(xì)胞外基質(zhì)降解、 血管生成等一系列病理生理過程。 JAK幾乎在所有的細(xì)胞中表達(dá) ,一般在靠近膜的部位。 （一） JAK家族 （ 1） JAK是 just another kinase 或 janus kinase 的簡(jiǎn)稱 ,是一種酪氨酸激酶。 Ets轉(zhuǎn)錄因子家族在腫瘤發(fā)生中的作用 Ets基因最早發(fā)現(xiàn)于美國(guó) Frederick的國(guó)家癌癥研究所分子腫瘤學(xué)實(shí)驗(yàn)室 .通過研究禽類逆轉(zhuǎn)錄病毒 E26，研究者發(fā)現(xiàn)了一系列擁有與E26高度保守的同源序列的基因，根據(jù) E26 (Etwenty six)的縮寫而將該基因命名為 Ets. 該基因的共同特點(diǎn)是含有高度保守的 DNA結(jié)合域，能夠和特定序列結(jié)合調(diào)控靶基因的表達(dá)和功能 .通過調(diào)節(jié)細(xì)胞的 增生 、 分化 、 凋亡 及 上皮 間充質(zhì)間的相互作用 ,Ets參與許多生理和病理過程 . 大量研究發(fā)現(xiàn)， Ets在哺乳動(dòng)物的發(fā)育和腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移 中發(fā)揮重要的調(diào)控作用。這一技術(shù)最初用于研究 DNA結(jié)合蛋白，目前已用于研究 RNA結(jié)合蛋白和特定的 RNA序列的相互作用。也可通過抑制caspase3活化而抑制細(xì)胞凋亡 Survivin為靶點(diǎn)的抗癌治療有可能成為腫瘤治療的一個(gè)新的突破。 （ 2） CyclinD1啟動(dòng)子區(qū)還有兩個(gè) AP1結(jié)合位點(diǎn)， 3個(gè) SP1結(jié)合位點(diǎn)，這為從 Crosstalk角度調(diào)節(jié) CyclinD1表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞周期紊亂提供了分子基礎(chǔ)。 （ 2） NFκB 的活化的反饋調(diào)節(jié) 能夠上調(diào) IκBα 的 mRNA水平，新合成的IκBα 進(jìn)入胞漿與游離的 NFκB 結(jié)合并使之失活，細(xì)胞通過這種自身的反饋調(diào)節(jié)途徑調(diào)節(jié)NFκB 的活性以維持細(xì)胞的正常生理功能。目前的研究表明， NFκB 參與了癌癥的惡性轉(zhuǎn)化， NFκB 還可能通過促進(jìn)腫瘤血管生成、侵襲、轉(zhuǎn)移來促進(jìn)腫瘤的演進(jìn)，在腫瘤的抗藥機(jī)理中也起作用。 （二）抑制細(xì)胞增值的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過弱 生長(zhǎng)抑制因子受體減少、喪失 受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常 細(xì)胞的生長(zhǎng)負(fù)調(diào)控機(jī)制減弱或喪失 二、轉(zhuǎn)錄因子與腫瘤 一個(gè)細(xì)胞能在特定時(shí)間中多水平調(diào)控蛋白質(zhì)表達(dá)，包括 RNA轉(zhuǎn)錄、 RNA加工、RNA翻譯， RNA降解及翻譯后水平調(diào)節(jié)，其中最為重要的是轉(zhuǎn)錄調(diào)控，即調(diào)控一個(gè)基因何時(shí)以及如何被轉(zhuǎn)錄。轉(zhuǎn)錄調(diào)控異常是腫瘤發(fā)病機(jī)制的重要環(huán)節(jié)。 （一） NFκB 家族及信號(hào)通路 NFκB 家族 NFκB 是由一系列同源或異源 Rel家族成員形成的二聚體轉(zhuǎn)錄因子的總稱，在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中已發(fā)現(xiàn) Rel/NFkB家族的 5個(gè)成員：p65(RelA)、 RelB、 cRel、 p50(NFkB1)、p52(NFkB2)。 （二） NFκB 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的異常與腫瘤的發(fā)生與發(fā)展 大量研究表明 ,IKK/ I kB /NFκB 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的異?？梢源龠M(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展 .許多炎癥因子、致癌劑、促癌劑和腫瘤微環(huán)境都可以激活 κB 蛋白本身和其調(diào)控的蛋白與腫瘤的發(fā)生、增殖、抗凋亡、侵襲、血管生成和轉(zhuǎn)移有關(guān)。 NFκB 活化、細(xì)胞凋亡與腫瘤 ? 細(xì)胞凋亡對(duì)機(jī)體自穩(wěn)態(tài)的維持和腫瘤發(fā)生的抑制起著重要作用。 NF κB 途徑在淋巴細(xì)胞惡 性腫瘤中的作用 （ 1） NF κB 途徑是白血病細(xì)胞增殖過程中的一個(gè)非常重要的途徑 , 在 ALL和 ATL中 ,NF κB 在免疫和炎癥反應(yīng)中起重要作用 ,通過調(diào)節(jié)編碼炎癥因子基因和誘導(dǎo)酶 ,如誘導(dǎo)型一氧化氮合酶 (iNOS)和環(huán)氧合酶 2(COX 2)，NFκB 也參與癌癥的發(fā)生 ,發(fā)展和藥物抵抗。 通常將純化的蛋白和細(xì)胞粗提液和 32P同位素標(biāo)記的 DNA或 RNA探針一同保溫，在非變性的聚丙烯凝膠電泳上，分離復(fù)合物和非結(jié)合的探針。 （一） Ets轉(zhuǎn)錄
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