【正文】 生的 McAb。 缺點及改進方法 SDR 移植抗體往往存在親和力和特異性降低的缺點。將抗體可變區(qū)與恒定區(qū)組合得到具有完整能的全人單克隆抗體。核糖體展示系統(tǒng)的抗體篩選過程與噬菌體展示系統(tǒng)的過程相類似。目前 DNA 免疫的焦點是抗原的遞呈機制及佐劑對 DNA 免疫的影響。 技術(shù)優(yōu)點 DNA 免疫較常規(guī)免疫產(chǎn)生的體液免疫應(yīng)答強而持久，因此用 DNA免疫制備單克隆抗體和多克隆抗體可以省時省力。 DNA 免疫不僅在無法獲得純化蛋白質(zhì)的情況下開拓了研制特異性抗體的新途徑，而且逾越了抗原的低免疫原性的障礙，有效地激發(fā)宿主的特異性免疫應(yīng)答。但是，在癌癥患者逐年上升的情況下，卻有一半患者得不到規(guī)范治療。 圖表 1 國內(nèi)抗腫瘤藥亞類份額變化 %%%%%%%中藥類抗癌藥植物類抗腫瘤藥小分子激酶抑制劑細胞毒類抗腫瘤藥其他內(nèi)分泌類抗腫瘤藥抗生素類抗腫瘤藥抗代謝類抗腫瘤藥基因工程藥物單抗鉑類抗腫瘤藥中藥類抗癌藥 % % % % %植物類抗腫瘤藥 % % % % %小分子激酶抑制劑 % % % % %細胞毒類抗腫瘤藥 % % % % %其他 % % % % %內(nèi)分泌類抗腫瘤藥 % % % % %抗生素類抗腫瘤藥 % % % % %抗代謝類抗腫瘤藥 % % % % %基因工程藥物 % % % % %單抗 % % % % %鉑類抗腫瘤藥 % % % % %2020年 2020年 2020年 2020年 2020年 圖表 2 國內(nèi)抗腫瘤亞類增長情況 0100000000202000000300000000400000000500000000600000000700000000800000000鉑類抗腫瘤藥單抗基因工程藥物抗代謝類抗腫瘤藥 抗生素類抗腫瘤藥 內(nèi)分泌類抗腫瘤藥其他細胞毒類抗腫瘤藥 小分子激酶抑制劑植物類抗腫瘤藥中藥類抗癌藥2020年2020年2020年2020年2020年 圖表 3 2020 年國內(nèi)抗腫瘤產(chǎn)品貢獻率和增長率 藥品名稱 2020 年貢獻率％ 2020 年增長率 藥品名稱 2020 年貢獻率％ 2020 年增長率 多西他賽 % 喜樹堿 % 卡培他濱 % 長春堿 % 奧沙利鉑 % 雌莫司汀 % 吉非替尼 % 甲氨喋呤 % 紫杉醇 % 葫蘆素 % 利妥昔單抗 % 血卟啉 % 多柔比星 % 高三尖杉酯堿 % 伊立替康 % 三尖杉酯堿 % 吉西他濱 % 復(fù)方替加氟 NA 來曲唑 % 安西他濱 NA 復(fù)方斑蝥制劑 % 比卡魯胺 NA 達利珠單抗 NA 甲異靛 NA 培美曲塞 NA 洛莫司汀 % 阿那曲唑 % 羥基脲 % 奈達鉑 % 卡莫司汀 % 曲普瑞林 % 氮芥 % 戈舍瑞林 % 司莫司汀 % 伊馬替尼 % 門冬酰胺酶 % 群司珠單抗 % 阿柔比星 % 欖香烯 % 長春新堿 % 表柔比星 % 去甲斑蟊素 % 依西美坦 % 靛玉紅 % 氟尿苷 NA 優(yōu)福定 % 氟尿嘧啶 % 復(fù)方五氟尿嘧啶多相脂質(zhì)體 % 氟達拉濱 % 美法侖 % 重組人血管內(nèi)皮抑制素 NA 甘氨雙唑鈉 % 替莫唑胺 NA 替尼泊甙 % 硝卡芥 % 亞砷酸 % 烏苯美司 % 他莫昔芬 % 白消安 % 托泊替康 % 重組改構(gòu)人腫瘤壞死因子 % 苯丁酸氮芥 % 硼替佐米 NA 六甲密胺 % 伊達比星 % 甲基斑蝥胺 % 西妥昔單抗 NA 平陽霉素 % 腫節(jié)風 % 華蟾素 % 托瑞米芬 % 卡莫氟 % 阿糖胞苷 % 絲裂 霉素 % 氟他胺 % 依托泊甙 % 替加氟 % 達卡巴嗪 % 亮丙瑞林 % 博來霉素 % 鴉膽子油 % 異環(huán)磷酰胺 % 長春地辛 % 卡鉑 % 維甲酸 % 米托蒽醌 % 絡(luò)鉑 % 順鉑 % 復(fù)方氟尿嘧啶 % 去氧氟尿苷 % 去基斑蝥胺 NA 斑蝥酸鈉 /維生素 B6 % 環(huán)磷酰胺 % 羥基喜樹堿 % 重組人 P53 腺病毒 NA 氟尿嘧啶脫氧核苷 % 尼莫司汀 % 多柔比星脂質(zhì)體 % 柔紅霉素 % 薏花仁油 % 福 莫司汀 % 長春瑞賓 % 巰嘌呤 % 吡柔比星 % 抗腫瘤單抗藥物研究已取得多方面進展，研究結(jié)果為應(yīng)用于腫瘤治療的可行性提供了重要依據(jù)。偶聯(lián)物與相應(yīng)的游離藥物比較，一般具有更高的療效 或顯示較低的毒性。 單抗藥物對腫瘤相關(guān)靶點的特異性作用 特定受體或特定的基因表達蛋白可能作為單抗藥物的靶點。在人體乳腺癌和卵巢癌常見 HER2基因擴增而且相應(yīng)的 HER2 蛋白含量增高。 單抗藥物對抗藥性腫瘤細胞 的殺傷作用 單抗偶聯(lián)物對于抗藥性腫瘤細胞仍顯示較強的殺傷活性。 （ 1）可變區(qū) ：重鏈（ H）近氨基端 1/4 或 1/5 區(qū)域內(nèi)的氨基酸，輕鏈（ L）近氨基端 1/2 區(qū)域內(nèi)的氨基酸多變稱可變區(qū)。 （三） 免疫球蛋白的水解片段 木瓜蛋白酶水解 IgG 得到兩個相同的 Fab 段和一個 Fc段。研究發(fā)現(xiàn) ,美羅華與正常和惡性 B 淋巴細胞的 CD20 受體發(fā)生反應(yīng) ,而不與任何非造血組織和 B 細胞前體、漿細胞、 T 淋巴細胞、單核 細胞、樹突狀細胞或干細胞發(fā)生反應(yīng)。對工作分類 A 亞組 [小淋巴細胞型、慢性淋巴細胞白血病樣 (CLL2like) 和Waldenstrom’ s 樣淋巴瘤 ]有效率為 10 %～ 15 % ,中位緩解時間 13. 2 個月 ,至少 87 %的患者有可測量的腫瘤退縮。濾泡型和非濾泡型低度惡性淋巴瘤有效率的不同與抗原表達水平有關(guān) ,濾泡型表達水平高。對腎功能衰竭、肝硬化、一般情況差的患者 ,尤其容易出現(xiàn)與該反應(yīng)有關(guān)的威脅生命的并發(fā)癥。再次治療無效不僅與CD20 表達丟失無關(guān) ,而且與宿主產(chǎn)生針對抗體的免疫反應(yīng)也無關(guān)。 美羅華對低度惡性淋巴瘤化療效果 在一項 38 例低度惡性淋巴瘤研究中 ,80 %為初治 ,用美羅華聯(lián)合 環(huán)磷酰胺 + 阿霉素 + 長春新堿 + 潑尼松方案 (CHOP) 治療 ,有效率為 100 %,中位無進展生存大于 2. 5 年。 m 2 ,每周 1 次 ,2 組有效率無差異。一項研究還觀察到 ,出現(xiàn)嚴重反應(yīng)的患者 ,其血中白介素 6 和腫瘤壞死因子水平明顯提高。在大劑量化療加自體造血干細胞移植的試驗中 ,正在評價干細胞收集前行 CD20 陽性細胞體內(nèi)凈化 ,以及骨髓功能恢復(fù)后應(yīng)用美羅華行鞏固治療的價值。過度表達 erbB2 原癌基因?qū)е?Her22Pneu 受體在細胞表面過度表達和加速細胞增殖。在推薦負荷劑量每周 250mg ,然后靜脈注射 100mg ,中位穩(wěn)態(tài)血藥濃度為 59. 7μ g腫瘤客觀緩解率為24 %(9P37 ,均為部分緩解 ) ,中位緩解時間 5. 3 個月。采用 I 期臨床研究推薦的給藥方法 ,8 例獲 CR ,26 例獲 PR ,有效率 15 %,中位緩解時間為 9. 1 個月 ,中位生存期 13 個月。將以前未接受過蒽環(huán)類化療的患者隨機分為單用抗體或抗體加多柔比星 (60mg在這些試驗中與 Herceptin 相關(guān)的急性毒性見下表。 與 Herceptin 相關(guān)的主要的遠期毒性是心功能紊亂 ,可能是因為受損心肌修復(fù)期間 Her22 表達增加所致。 （三） 1721A 1721A 單抗 ( edrecolomab [ Panorex 。 Ab3 實際上是內(nèi)源性人類抗體 ,與 Ab1 一樣有相同抗腫瘤抗原反應(yīng)。 189 例被隨機分為觀察組 (90 例 ) 或術(shù)后應(yīng)用 1721A 500mg 靜注 ,然后 100mg 靜注 ,每月 1 次共 4 月 (99 例 ) ?？贵w劑量和方法與德國的試驗一樣。隨著單抗技術(shù)的進步，可能存在免疫排斥反應(yīng)的鼠源性抗體產(chǎn)品逐步減少，而人源化和完全人源化抗體產(chǎn)品卻逐年增多，這反映出單抗產(chǎn)品不僅有數(shù)量的提高，而且有質(zhì)量的提升。 以羅氏旗下三支單抗赫賽?。?Herceptin）和美羅華（ Mabthera）、阿瓦斯汀為例，每種藥物每月費用為 3000～ 4500 美元，單個病人年度費用高達 5萬美元，年銷售額達到 5060 億美元。強生公司早在 1999 年就收購了 Centocor，獲得了其單抗技術(shù)平臺；安進于 2020 年收購了 Immunex；禮來于 2020 年收購了 Imclone；羅氏在早期就控股 基因泰克 公司，在基因泰克因生物制品大獲成功后，羅氏更是斥資 468 億美金收購了基因泰克剩余的股份，不斷的并購表明單抗藥物產(chǎn)業(yè)正在吸引越來越多的投資。 國內(nèi)單抗產(chǎn)業(yè)初具規(guī)模，領(lǐng)軍企業(yè)蘭生國健有四家子公司分別是：上海中信國健藥業(yè)有限公司、上海國盛藥業(yè)有限公司、上海張江生 物技術(shù)有限公司和上海國健生物技術(shù)研究院。 在培育單抗產(chǎn)業(yè)基地方面，國內(nèi)形成了北京、上海、西安三大研發(fā)及產(chǎn)業(yè)化基 地。人們所熟悉的測驗婦女是否懷孕的試劑 ,其核心就是內(nèi)含的一個單克隆抗體。 我國抗 體藥物產(chǎn)業(yè)化的主要限制因素有三個方面：動物細胞大規(guī)模培養(yǎng)、抗體大規(guī)模純化以及藥物質(zhì)量分析和質(zhì)量保證。經(jīng)過一段曲折的發(fā)展歷程之后，于二十世紀九十年代進入了一個新的快速成長期。 2020 年，當越來越多產(chǎn)品進入到臨床研究后期及上市階段時，治療性蛋白的生產(chǎn)能力需要在現(xiàn)有基礎(chǔ)上增加 5 倍，由于生產(chǎn)廠房的建設(shè)需要 4～ 5 年時間， 5 億美元以上的資本投入，到 2020 年時的生產(chǎn)能力最多也只能增加 ，達到 130～ 140萬升，尚無法滿足。如據(jù)國外最新報道，美國已有數(shù)家公司在 “ 生物導(dǎo)彈 ” 單克隆抗體 /放射性同位素整合技術(shù)方面取得了成功，這些公司包括美國 ImmunoGen，西雅圖市的Geics 和 Immunomedics 。 1987 年， “863” 計劃生物技術(shù)領(lǐng)域?qū)⒖贵w導(dǎo)向藥物作為一個專題，開展了針對肝癌、肺癌、胃癌、白血病的導(dǎo)向藥物研究。其它的雙功能抗體有抗 Her2/neuFabIL2，抗 Her2/neu抗 CD16等。 目前，我國已批準的診斷性單抗有 31 個，已有 7 個治療性單抗產(chǎn)品獲準在我國上市應(yīng)用。該抗體藥物的中試生產(chǎn)下游工藝經(jīng)不斷優(yōu)化，通過使用 SREAMLINE 擴張 柱床吸附技術(shù)再配合疏水層析，取得了比傳統(tǒng)工藝更為理想的結(jié)果；北京百泰生物藥業(yè)公司的人源化單克隆抗體藥物 HR3 也已經(jīng)進入 Ⅱ 期臨床，有望于明年投產(chǎn)，該產(chǎn)品具有大批量發(fā)酵和規(guī)模生產(chǎn)的特點。諾華制藥的巴利昔單抗注射液，用于臨床各種器官移植的抗排斥治療，尤其在對腎移植后急性排斥反應(yīng)的治療。抗體庫技術(shù)也被用于抗體性能改良。首先，開展人 鼠嵌合抗體的研究，成功地獲得了抗 CD3 人 鼠嵌合抗體。 (2)腫瘤相關(guān)抗原，如胃癌、肝癌、大腸癌、結(jié)腸癌、肺癌、卵巢癌、腦膠質(zhì)瘤、乳腺癌等。 當然，在開發(fā)抗體藥物產(chǎn)品方面美國憑借其先進的生物工程技術(shù)和雄厚的財力與人力資源早已 “ 一騎絕塵 ” ，領(lǐng)先于世界各國。但是，單克隆抗體藥物的陸續(xù)上市也引發(fā)了全球生產(chǎn)能力的不足。 三大因素固然不利于我國單抗藥物行業(yè)的發(fā)展，但是四大利好因素有望彌補我國單抗產(chǎn)業(yè)發(fā)展存在的不足，包括：生物產(chǎn)業(yè)為戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)，國家政策大力扶持單抗產(chǎn)業(yè)；單抗藥物使用比例低，國內(nèi)市場需求巨大；我國人均收入水平逐步提高，釋放單抗藥物的需求；國外單抗將迎來專利到期高峰，這將縮短國內(nèi)藥企研 發(fā)的周期和成本。該項目的引進將對中國人類基因研發(fā)和產(chǎn)業(yè)發(fā)展產(chǎn)生巨大的影響和推動作用。我們看好單抗公司的成長性，單抗藥物很有可能為各公司帶來爆發(fā)性成長機會。此外，公司的一個重點在研產(chǎn)品是噻普?。ㄗ⑸溆弥亟M抗HER2 人源化單克隆抗體），于 2020 年 7 月獲批進入臨床試驗階段，其作用靶點與基因泰克重磅炸彈產(chǎn)品 Herceptin(赫賽汀 )的相同。目前，單克隆抗體藥物研究已被列入 863 計劃和國家重點攻關(guān)項目，為其長遠發(fā)展提供了規(guī)劃。在銷售 類藥品前十名中，單抗類藥品占 50%，單品種銷售超過50 億元。現(xiàn)階段我國單抗發(fā)展的重點是，防治惡性腫瘤、心腦血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、艾滋病以及免疫缺陷等疾病的抗體藥物；抗體人源化及人源抗體等。然而 ,許多其他單抗(結(jié)合和非結(jié)合 ) 也正在不同的臨床試驗階段中得到驗證。在這些關(guān)鍵指標上提高的重要性可與在美國進行的 52 氟尿嘧啶 (5Fu) + 左旋咪唑的試驗作為結(jié)腸癌輔助治療方案相媲美。應(yīng)用放射性標記抗體和免疫組化分析證明 1721A 可被腫瘤攝取。在體外 ,1721A 作用于人單核細胞產(chǎn)生 ADCC 作用。在近來研究的基礎(chǔ)上 ,建議對 Her22Pneu 表達和淋巴結(jié)均為陽性的乳腺癌輔助治療先用 ADM +CTX ,然后用 Herceptin + 紫杉醇。因為這些受體在與單抗連接之后是被調(diào)節(jié)的 (內(nèi)在化或細胞內(nèi)攝作用 ) ,組織中的細胞被抗體飽和 ,導(dǎo)致抗原下調(diào)。 m 2 ,靜脈點滴 3h ,每 3 周 1